Sajandivanune ravim, mis näitas autismi sümptomite lühiajalist paranemist

Väike, randomiseeritud kliiniline uuring avastas sajandivanuse ravimi, mida nimetatakse suramiiniks, paranemine autismi põhisümptomeid lühiajaliselt.

California ülikooli San Diego meditsiinikooli teadlaste sõnul töötati ravim algselt välja 20. sajandi alguses parasiitide põhjustatud Aafrika unehaiguste ja pimeduse raviks.

Esimene autor Robert K. Naviaux, MD, Ph.D., meditsiini, pediaatria ja patoloogia professor UC San Diego meditsiinikoolis ja tema kolleegid viisid läbi uudse topeltpimeda, platseebokontrollitud ohutusuuringu, milles osales 10 poissi vanuses 5 kuni 14 aastat aastat diagnoositi autismispektri häire (ASD).

ASD hõlmab arenguhäirete rühma, mida sageli iseloomustavad suhtlemis- ja keeleraskused, korduv käitumine ja võimetus suhelda. Haiguste tõrje ja ennetamise keskuste hinnangul esineb ASD 1-l 68-st lapsest, see seisund on poistel 4 korda sagedamini kui tüdrukutel.

ASD-l pole üht kindlat põhjust, kuid see võib hõlmata nii geneetilisi probleeme kui ka keskkonnategureid, nagu viirusnakkused, saasteained või tüsistused raseduse ajal. Uuringu üks eesmärk oli testida rakuohu hüpoteesi kui võimalikku ühendavat teooriat, mis aitab kaasa ASD arengule.

Uuringus, mis avaldati Kliinilise ja translatiivse neuroloogia aastakirjadsaid viis kümnest poisist ühe intravenoosse suramiini infusiooni. Ülejäänud viis poissi said platseebot.

Uuring järgnes varasematele testidele hiire autismimudelis, kus üks suramiini annus tühistas ajutiselt neuroloogilise häire sümptomid.

Inimeste tulemused olid sama tähelepanuväärsed, ehkki uuringu eesmärk oli põhimõtteliselt testida teadlaste põhiteooriat autismi ühendava põhjuse kohta ja hinnata suramiini ohutust.

Praegu ei ole suramiin ASD heakskiidetud ravi. Tegelikult pole ASD põhisümptomite raviks heakskiidetud ravimeid.

Kõigil viiel suramiini infusiooni saanud poisil ilmnes keele- ja sotsiaalse käitumise, piiratud või korduva käitumise ja toimetulekuoskuste paranemine.

Paranduste hindamine põhines vaatlusuuringutel ja intervjuudel, kasutades standardiseeritud teste ja küsimustikke, näiteks Autism Diagnostic Observation Schedule, 2. väljaanne (ADOS-2), Expressive One Word Picture Vocabulary Testing (EOWPWT), Aberrant Behavior Checklist (ABC). , autismi ravi hindamise kontroll-loend (ATEC), korduva käitumise küsimustik (RBQ) ja kliinilise globaalse mulje (CGI) küsimustik.

Sümptomite loomulike igapäevaste variatsioonide väärarusaamise minimeerimiseks paluti vanematel märkida sümptom 6-nädalases CGI-s muudetuks ainult siis, kui sümptom kestis vähemalt ühe nädala. Teadlased leidsid, et ADOS-2 skoor paranes suramiinravi rühmas kuue nädala jooksul, kuid mitte platseebo rühmas.

Täpsemalt paranesid ADOS-2 skoorid suramiinirühmas -1,6 punkti võrra, kuid platseebos ei muutunud. Lastel, kelle ADOS-2 skoor on 6 või madalam, võivad sümptomid olla kergemad, kuid ei vasta enam ASD ametlikele diagnostilistele kriteeriumidele.

Hind 7–8 näitab, et laps on autismispektris. Üheksa ja üle selle liigitab lapse autistlikuks.

Suramiinravi oli seotud ka ABC, ATEC ja CGI mõõtmiste paranemisega, kuid mitte RBQ-ga. Autorite sõnul olid kõige enam muutunud käitumine sotsiaalne suhtlus ja mäng, kõne ja keel, rahulik ja keskendumine, korduv käitumine ja toimetulekuoskus.

Osalenud pered teatasid ka suramiini saanud laste eelistest. "Pärast suramiini nägime oma pojas parendusi, mida pole kunagi varem näinud," ütles 14-aastase vanem, kes polnud 12 aastat täielikku lauset lausunud.

«Tunni jooksul pärast infusiooni hakkas ta ruumis viibiva arsti ja õdedega rohkem silmsidet looma. Kohati tekkis uus rahulikkus, aga teinekord ka rohkem emotsioone. Ta hakkas huvi tundma oma 16-aastase vennaga peitust mängima. Ta hakkas harjutama maja ümber uute helide tekitamist. Ta hakkas oma isa rohkem otsima.

"Oleme proovinud iga uut ravi seal juba üle 10 aasta. Miski pole lähedane kõigile muutustele keeles ja sotsiaalses suhtluses ning uutele huvidele, mida nägime pärast suramiini. Nägime, kuidas meie poeg oli arenenud peaaegu kolme aasta jooksul vaid kuue nädalaga. "

Naviaux, kes on UC San Diego mitokondrite ja metaboolsete haiguste keskuse kaasdirektor, usub, et ASD - ja mitmed muud kroonilised seisundid, sealhulgas krooniline väsimussündroom ja mõned autoimmuunhaigused - on põhjustatud metaboolsest düsfunktsioonist või häiritud suhtlemisest rakkude vahel. aju, soolestik ja immuunsüsteem.

Täpsemalt, selle düsfunktsiooni põhjustab raku ohureaktsiooni (CDR) ebanormaalne püsimine, loomulik ja universaalne rakuline reaktsioon vigastustele või stressile.

"CDR-i eesmärk on aidata rakku kaitsta ja alustada tervenemisprotsessi," ütles Naviaux, pannes raku sisuliselt kõvaks muutma, lõpetama suhtluse naabritega ja tõmbuma endasse, kuni oht on möödas.

"Kuid mõnikord jääb CDR kinni," ütles Naviaux.

„See hoiab ära loodusliku tervenemistsükli lõpuleviimise ja võib jäädavalt muuta viisi, kuidas rakk reageerib maailmale. Kui see juhtub, käituvad rakud nii, nagu oleksid nad endiselt vigastatud või otsese ohu all, kuigi vigastuse või ohu algpõhjus on möödas. "

Molekulaarsel tasemel muutub rakuline homöostaas või tasakaal, luues ebanormaalse rakuvastuse, mis viib kroonilise haiguseni. "Kui see juhtub lapse varases arengus," ütles Naviaux, "põhjustab see autismi ja paljusid muid kroonilisi lapseea häireid."

Suramiin pärsib adenosiinitrifosfaadi (ATP), raku mitokondrite poolt toodetud ja rakust ohusignaalina vabanenud nukleotiidi või väikese molekuli signaaliülekande funktsiooni. Kui CDR on aktiveeritud, on rakuvälise ATP toime sarnane hoiatussireeniga, mis kunagi ei lõpe.

Suramiin pärsib Naviauxi sõnul ATP ja sarnaste molekulide seondumist peamiste purinergiliste retseptoritega. See vaigistab sireeni, "signaalides, et rakusõda on möödas, oht on möödas ja rakud võivad naasta rahuaja töökohtadele, nagu tavaline neurodevelopment, kasv ja paranemine".

"Viimase 10–15 aasta jooksul on tõendeid selle kohta, et ASD-ga lastel võib esineda oksüdatiivset stressi, mis on rakuohu tulemus," ütles Pat Levitt, Ph.D., Simms / Manni lastearengu neurogeneetika õppetool. Los Angelese haigla ja WM Lõuna-California ülikooli Kecki meditsiinikooli neurogeneetika professor Keck.

"See võib mõjutada neuronite ja ahelate toimimist," ütles ta. "Miks see tekitaks probleeme teatud vooluringidele, mis vahendavad konkreetset käitumist, näiteks sotsiaalset suhtlemist, on ebaselge, kuid seetõttu on oluline mõista, kuidas geneetilised riskid ja keskkonnategurid kombineeruvad autismispektri häire riski suurendamiseks."

Levitt ei osalenud uuringus.

"Uuringus osales meil neli mitteverbaalset last," ütles Naviaux, "kaks 6-aastast ja kaks 14-aastast last. Suramiini saanud kuueaastane ja 14-aastane ütlesid oma elu esimesed laused umbes nädal pärast ühekordset suramiini infusiooni. Seda ei juhtunud ühelgi lapsel platseebot saanud lapsel. "

Lisaks ütles Naviaux, et "ajal, mil lapsed olid suramiiniravil, said kõik tavapärased ravimeetodid kasu ja rikastamisprogrammid kasvasid dramaatiliselt.

Kui suramiin kõrvaldas arengutõkked, kasvas logopeedia, tegevusteraapia, rakendatud käitumisanalüüsi ja isegi teiste lastega mängude mängimine kooli vaheajal hüppeliselt kasuks. Suramin oli teiste nende ravimeetoditega sünergiline. "

Naviaux ja tema kolleegid ei usu, et CDR on ASD põhjus, vaid pigem ergutav tegur, mis kombineerub teiste elementidega, näiteks geneetika või keskkonnamürkidega. Ja suramiin pole selles etapis lõplik vastus.

Erinevalt Aafrika unehaiguse ravist, mis hõlmab teatud aja jooksul korduvalt suuremaid suramiini annuseid ja põhjustab sageli mitmeid kõrvaltoimeid, alates iiveldusest ja kõhulahtisusest kuni madala vererõhu ja neeruprobleemideni, ütlesid teadlased ASAM-i uuringus kasutatud suramiin ei põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid peale mööduva nahalööbe.

Kuid suramiini terapeutiline kasu oli ajutine: ravitud poiste kognitiivsete funktsioonide ja käitumise paranemine saavutas haripunkti ja vähenes mitme nädala pärast järk-järgult, kui suramiini üksikannus kulus.

Naviaux usub, et uuringu peamine järeldus on see, et see näitab edasiliikumist, et suramiini tuleks testida suuremates ja mitmekesisemates ASD-ga inimeste rühmades.

"See töö on uus ja seda tüüpi kliiniline uuring on kallis," ütles ta. "Meil ei olnud piisavalt uuringuid suurema uuringu tegemiseks. Ja isegi rahastamise abil, mille suutsime koguda, pidime kohtuprotsessi lõpuleviimiseks võlgu minema 500 000 dollarit. "

Suuremad ja pikemad uuringud hõlmaksid mitut suramiini annust pikema aja jooksul, võimaldades teadlastel kaardistada, kas paranemine jätkub või kui harvaesinevad kõrvaltoimed ilmnevad, kui osalejate arv on suurem.

Andrew W. Zimmerman, MD, UMassi memoriaalkeskuse pediaatria ja neuroloogia kliiniline professor, kes ei osalenud suramiiniuuringus, kuid viib läbi sarnaseid uuringuid, kirjeldas uuringu tulemusi kui "väga julgustavaid autismi valdkonnas, mitte ainult suramiini positiivsete mõjude eest ravimit saanud lastele, aga ka olulise „rakuohu reageerimise“ kinnitamiseks.

"Nagu autorid rõhutavad, on ASD-st leitud palju geneetilisi variante, kuid vähesed on viinud spetsiifiliste ravimeetoditeni. CDR sisaldab mitmeid metaboolseid radu, mida võivad mõjutada mitmed geneetilised mutatsioonid või keskkonnategurid, millel on epigeneetiline mõju - lisaks geenidele endile. "

Toidu- ja ravimiamet ei ole Ameerika Ühendriikides suramiini heaks kiitnud. See ei ole kaubanduslikult saadaval.

Naviaux märkis, et uued uuringud võivad tõestada, et suramiin ei ole tõhus ASD-ravi. Selle eelised võivad pikas perspektiivis osutuda liiga piiratud, või võib tekkida vastuvõetamatu ohutusprobleem.

Kuid "isegi kui suramiin ise pole parim antipurinergiline ravim autismi jaoks, on meie uuringud aidanud avastada uute antipurinergiliste ravimite väljatöötamist, mis võib olla veelgi parem," ütles Naviaux. "Enne meie tööd ei teadnud keegi, et purinergilised signaalihäired olid autismi osa. Nüüd oleme seda teinud ja uusi ravimeid saab arendada ratsionaalselt ja süsteemselt. "

Levitt USC-s nõustus. "Suramiini pilootuuring on liiga väike, et teha konkreetseid järeldusi ravi kohta, kuid pole kahtlust, et pilootuuring näitab positiivseid tulemusi kõigi viie ravimi saanud lapse kohta.

Tulemused pakuvad tugevat põhjendust suurema uuringu väljatöötamiseks, mis võimaldab laste funktsionaalset paranemist põhjalikumalt uurida. "

Allikas: California ülikool - San Diego / EurekAlert

Foto: