Hiireuuring teeb suure sammu kiiresti toimivate antidepressantide poole
Uues uuringus on esmakordselt kirjeldatud, kuidas SSRI-d oma tegevust teatud tüüpi närvirakkude sihtimisega alustavad. Eelmisel nädalal ajakirjas avaldatud leiudNeuronvõib pakkuda teed uute antidepressantide juurde, mida oleks mitte ainult ohutum kasutada kui olemasolevaid, vaid mis toimiksid ka kiiremini.
Viimase 30 aasta jooksul on sellised tabletid nagu Prozac või Zoloft - ühiselt tuntud kui selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid või SSRI-d - pakkunud miljonitele inimestele viisi depressiooni raske mantli heitmiseks.
Need ravimid olid loodud selleks, et suurendada närvirakkude juurdepääsu serotoniinile - kemikaalile, mis aitab ajul teatud emotsioone reguleerida. Kuid teadlased ei tea endiselt täpselt, kuidas ravimid toimivad ajukeemia eksitamise korrigeerimiseks või kuidas neid paremini toimima panna.
Uuringut juhtinud dr Lucian Medrihan selgitab, et ehkki olemasolevad SSRI-d võivad põhjustada tundide või isegi minutite jooksul mõõdukat toimet, ei hakka enamik inimesi end paremini tundma enne, kui nad on märkimisväärselt kaua ravimeid kasutanud. Medrihan on neuroteadlase ja Nobeli preemia laureaadi dr Paul Greengardi laboratooriumi teadur.
Tegevuse hilinemine on kliinilise depressiooni ravimisel suur puudus. Ravimid võivad põhjustada ka mitmesuguseid ebamugavaid kõrvaltoimeid, sealhulgas iiveldust, pearinglust, kehakaalu tõusu ja seksuaalset düsfunktsiooni.
Teadlaste sõnul on SSRI-de põhiidee suhteliselt lihtne. Kui neuron vabastab serotoniini teise raku signaaliks, absorbeerib see tavaliselt neurotransmitteri liigseid koguseid, takistades selle pikali jäämist kahe närviraku kohtumisruumis.
Narkootikumid segavad seda kiirenemist, pikendades signaali oluliselt. Mis edasi juhtub, on aga neuroteadlastele olnud raske pähkel, mis on tingitud aju sisemisest keerukusest.
Serotoniini tõus võib potentsiaalselt mõjutada vähemalt 1000 neuronitüüpi ja need kõik ei reageeri samamoodi -
mõned vallanduvad näiteks, teised aga rahunevad.
"Seda seetõttu, et erinevates neuronites on erinevates kombinatsioonides 14 tüüpi serotoniini retseptoreid," ütles Greengardi labori vanemteadur dr Yotam Sagi. See, kuidas rakk neurotransmitterile reageerib, sõltub konkreetsest retseptorite hodgepodge'ist, mida see kannab.
Sagi ja Medrihan püüdsid tuvastada varaseimad molekulaarsed etapid, mille abil SSRI-d depressiooni pidurdavad. Otsingute kitsendamiseks lihvisid nad ajupiirkonda, mida tuntakse hambajuurena, ja teatud rakkude rühma, mida nimetatakse koletsüstokiniini (CCK) ekspresseerivateks neuroniteks, mida nad kahtlustasid SSRI-indutseeritud serotoniini muutused.
Kasutades Nathaniel Heintzi ja Greengardi poolt Rockefelleris välja töötatud ribosoomi afiinsuspuhastuse translatsiooni tehnikat, suutis Sagi tuvastada CCK rakkudel esinevad serotoniini retseptorid.
"Saime näidata, et ühte tüüpi retseptorid, nimega 5-HT2A, on olulised SSRI-de pikaajalise toime jaoks," ütleb ta, "samas kui teine, 5-HT1B, vahendab nende toime algatamist."
Järgmisena seadis Medrihan rea keerukaid katseid, et näha, kas ta suudab jäljendada SSRI vastust, manipuleerides CCK neuronitega elusates hiirtes.
Ta surus nende rakkude aktiivsust kemogeneetika abil - tehnika, mis võimaldab närvirakke oma äranägemise järgi sisse või välja lülitada, ja asetas hiire aju pisikeste elektroodide paneelid. Seejärel jälgis ta teiste neuronite vallandamist hambajuurel.
"Alles viis aastat tagasi poleks see uuring olnud teostatav," ütles ta kaasatud meetodite kohta.
Tulemused olid eksimatud: kui hiire CCK neuronid olid pärsitud, süttisid samad närvirajad, mis vahendavad vastuseid SSRI-dele. Nende rakkude sihtimisel olid teadlased näiliselt taastanud kiirendatud, Prozaci-laadse reaktsiooni ilma ravimi ise.
Samuti viisid nad läbi käitumiskatseid, asetades hiired basseini ja jälgides nende ujumismustreid.
Pärast CCK neuronite lühiajalist vaigistamist oli nende loomade, kes ei olnud ravimeid saanud, käitumine sarnane teiste hiirte käitumisega pärast Prozac-ravi: nad ujusid pikaajalise innuga.
Greengardi sõnul lahendab uuring selle valdkonna olulise küsimuse. "Paljud eri tüüpi sünapsid kogu ajus kasutavad serotoniini oma neurotransmitterina," ütles ta.
"Suure tähtsusega küsimus on olnud kindlaks teha, kus antidepressandid paljudes neuronites farmakoloogilist toimet alustavad."
Tulemused, mis tuvastavad huvipakkuva kohana CCK neuronid dentate gyrus'is, soodustavad teadlaste arusaamist SSRI antidepressantide toimimisest ja "peaksid hõlbustama ka uute tugevate ja selektiivsete ravimite klasside väljatöötamist", ütles Greengard.
Sellised tulevased ravimeetodid toimivad arvatavasti kiiremini kui olemasolevad SSRI-d ja võivad põhjustada ka vähem kõrvaltoimeid.
Allikas: Rockefelleri ülikool
