Hiireuuring näitab, miks liigne joomine võib põhjustada alkoholismi
Valesti töötav ensüüm võib olla põhjuseks, et liigne joomine suurendab alkoholismi tõenäosust, selgus Stanfordi ülikooli meditsiinikooli teadlaste hiireuuringust.
Teadlased tuvastasid ensüümi ALDH1a1 hiirtel seni tundmatu töö. Avastus võib lõpuks aidata suunata ravimeid, mis kustutavad soovi alkoholi tarbida, ütles neurokirurgia dotsent ja uuringu vanemautor Ph.D. Jun Ding.
Olemasolevatel alkoholismi ravimeetoditel on olnud erinevaid tulemusi. Näiteks disulfiraam (Antabuse) ja sarnased ained põhjustavad ebameeldivaid kõrvaltoimeid, sealhulgas õhupuudust, iiveldust, oksendamist ja pulseerivat peavalu, kui seda tarvitav inimene tarvitab alkoholi.
"Kuid need ravimid ei vähenda iha - tunnete endiselt tugevat tungi juua," ütles Ding.
Aastal avaldatud uues uuringus Teadus, näitasid teadlased, et ALDH1a1 aktiivsuse blokeerimine hiirtel põhjustas alkoholi tarvitamise ja eelistamise taseme, mis on samaväärne tasemega, mida täheldati hiirtel, kes olid kogenud mitu jooki ekvivalentset joomist. ALDH1a1 taseme taastamine muutis selle efekti vastupidiseks.
Varasemad uuringud on näidanud, et ALDH1a1 geeni mutatsioonid on seotud alkoholismiga, kuid selle põhjused on Dingi sõnul olnud ebaselged.
Uue uuringu peamine järeldus on see, et teatud sõltuvuskäitumisega tugevalt seotud närvirakkudes on ALDH1a1 oluline osa varem tundmatust biokeemilisest konveieriliinist olulise neurotransmitteri nimega GABA. Neurotransmitterid on kemikaalid, mis seonduvad närvirakkude retseptoritega, soodustades või pärssides nendes rakkudes signaalimistegevust.
GABA on aju peamine pärssiv neurotransmitter. Varem arvati, et GABA valmistati imetajate ajus ainult erineva biokeemilise koosteliini kaudu, mis ei hõlma ALDH1a1.
Kui GABA-d toodetakse laialdaselt kogu ajus, siis Dingi rühma poolt tuvastatud uudset GABA-tootmise konveierliini täheldati ainult närvirakkude rühmas, millel on teadaolevalt sõltuvuses võimas roll.
Uuel leiul on potentsiaalselt suur kliiniline tähendus, sest ravim, mis võib selle alternatiivse konveieri kaudu suurendada GABA sünteesi - suurendades ALDH1a1 taset ajus - võib potentsiaalselt taastada närviskeemide tasakaalu, mis liigse alkoholitarbimise tõttu kilterist välja visati, ilma et see ohtlikult toimuks. tõstes GABA taset mujal ajus, selgitas Ding.
Teine neurotransmitter, dopamiin, laeb aju niinimetatud auhinnaringi, mis on seotud igasuguse sõltuvuskäitumisega alates kokaiini, morfiini ja alkoholi kuritarvitamisest kuni sundmängudeni.
Preemiaring on närvirakkude ja -ühenduste võrgustik, mis juhib inimeste käitumist, pakkudes meeldivaid aistinguid tasu eest söömise, magamise, seksimise ja sõprade leidmise eest. Selle vooluringi põhikomponente toidab dopamiin.
Alles hiljuti eeldasid neuroteadlased, et igat tüüpi aju närvirakud võivad vabastada ainult ühte neurotransmitterit. Aastal avaldatud uuringus Loodus 2012. aastal näitasid Hingardi meditsiinikooli doktorikraadiga Ding ja tema kolleegid, et dopamiini tootvad närvirakud võivad toota ja vabastada ka muud tüüpi neurotransmittereid, sealhulgas GABA-d. Need rakud mitte ainult ei tooda nii dopamiini kui ka GABA-d, vaid vabastavad need samaaegselt.
"Me mõtlesime, mida GABA seal teeb," ütles Ding. "Miks vajab üks närvirakk kahte neurotransmitterit?"
Tal oli ka teine küsimus: "Me kõik kohtame tavaliselt lugematuid tasusid tekitavaid olukordi ilma sõltuvusse sattumata," ütles ta. "Iga kord, kui ma ühe artikli avaldan, lähevad mu dopamiini tootvad närvirakud hulluks, kuid ma ei saa sõltuvusse. Miks mitte?"
Et teada saada, kas dopamiini tootvates rakkudes oleval GABA-l võib olla midagi pistmist sõltuvusega, püüdsid Ding ja tema uurimisrühm esialgu uurida GABA toimet, blokeerides selle tootmise tavapärase konveieri kaudu, stimuleerides samal ajal ainult dopamiini tootvaid rakke hiirte ajus. Nende üllatuseks ei suutnud need katsetatud meetodid vähendada nende rakkude GABA taset ega neurotransmitteri mõju lähedalasuvatele allavoolu paiknevatele närvirakkudele.
Uudishimulikult alustas Ding kirjanduse otsingut, et teada saada, kas on muid viise, kuidas bioloogilised süsteemid GABA-d toodavad. Ta sai teada, et taimedes saab GABA-d toota biokeemilise konveieri kaudu, mis on üsna erinev tavalisest, varem teadaolevast, mida meie aju kasutab.
Ta leidis, et selle alternatiivse GABA tootmise raja ühe sammu viib läbi ensüümide perekond, aldehüüddehüdrogenaasid, mis on paremini tuntud alkoholi lagundamisel.
Ding avastas ka, et aldehüüddehüdrogenaasid ei ekspresseeru mitte ainult maksas, kus suurem osa alkoholist, mida me joome, metaboliseerub, vaid mõnes aju osas, mis Dingile tundus anatoomiliselt identne dopamiini tootvate närvirakkudega, mis toidavad tasu ringlust. Uurimisrühm kinnitas, et nendes dopamiini tootvates rakkudes oli konkreetne pereliige ALDH1a1.
Kasutades arenenud laboratoorseid meetodeid ALDH1a1 aktiivsuse kahjustamiseks hiirtel, nägid teadlased dopamiini tootvates närvirakkudes GABA taset langevat, nagu ka siis, kui normaalse ALDH1a1 aktiivsusega hiirtel tehti korduvalt palju alkoholi - see oli samaväärne alkoholi joomisega.
Käitumiskatsetes näitasid ALDH1a1 puudulikkusega hiired alkoholi eelistust ja tarbimist sama palju kui muidu tavalised joomishiired. Need mõjud tühistati manipulatsioonidega, mis tõstsid ALDH1a1 taset hiirtel.
Ding ütles, et tema arvates võib GABA samaaegne vabastamine dopamiiniga ja GABA pärssiv iseloom takistada igapäevaseid nauditavaid aistinguid tekitamast enamikul meist sõltuvust käitumisest, mis neid tekitab.
ALDH1a mutatsioonid võivad mõnele inimesele eelsoodumust alkoholismile, keelates selle piduri meie palgamehhanismil, ütles ta.
Tema labor uurib nüüd, kas samad molekulaarsed mehhanismid võivad toimida ka muude sõltuvusvormide korral.
Allikas: Stanfordi ülikooli meditsiinikool
