Leitud potentsiaalne sihtmärk frontotemporaalse dementsuse raviks
Frontotemporaalne dementsus - mille põhjustas rakusurma aju ees ja külgedel - moodustab umbes neljandiku kõigist varajase algusega dementsuse juhtumitest. See tabab tavaliselt inimesi vanuses 40–64 aastat ja võib põhjustada olulisi muutusi inimese isiksuses ja käitumises, sealhulgas suhtlemisvõime kaotuse.
Nüüd on Los Angelese California ülikooli (UCLA) teadlased avastanud, et teatud signaalirada mängib ajukahjustuses võtmerolli ja võib pakkuda potentsiaalset ravi sihtmärki.
"Ligi pooltel frontotemporaalse dementsusega patsientidel, keda näeme, on perekonna ajalugu, mis viitab haiguse geneetilisele komponendile," ütles UCLA David Geffeni meditsiinikooli neuroloogiaprofessor ja psühhiaatriaprofessor dr Daniel Geschwind. Semeli neuroteaduste ja inimkäitumise instituut UCLA-s.
"Meie eesmärk oli paljastada, mis toimub molekulaarsel tasandil, mis põhjustab selle laastava haiguseni viiva neuroni surma," ütles Geschwind, kes on ka Gordoni ja Virginia MacDonaldi inimgeetika õppetool.
Varasemad uuringud on seostanud frontotemporaalse dementsuse mutatsiooniga raku kasvu ja ellujäämist reguleeriva valgu granuliini geenis. Uuringud näitasid, et geenimutatsioon vähendab granuliini taset poole võrra.
"Siiani on granuliini toimimisest ajus vähe teada," ütles Geschwind. "Tahtsime uurida, kas granuliinipuudus alustab dementsusele eelnevat rakusurma. Otsisime ka looduslikult esinevaid kaitsvaid reaktsioone, mille abil saaksime haiguse sümptomeid leevendada. "
Geschwind ja tema meeskond uurisid granuliini rolli kolmel rindel: rakukultuuris, geeni väljalülitamise hiire mudelis ja dementsusega surnud indiviidide ajukoes.
"Rakusurma on kerge jälgida ajukoes, mis eemaldatakse patsientidelt pärast nende surma," ütles Geschwind. "Me järgisime kahte muud lähenemisviisi, et määrata ajurakkude ellujäämise mehhanism ja paljastada, kui vara see haigusel esineb."
Teadlased töötasid inimese aju tüvirakkudest valmistatud granuliinipuudulike neuronite geneetilise analüüsi kallal. Nad kasutasid võimsat meetodit, mis võimaldas neil näha kogu genoomi ja otsida väga korreleerunud geenide võrgustikke.
"Me avastasime, et granuliini langus saboteeris ajurakkude ellujäämist ja suurendas peamise signaaliraja Wnt aktiivsust," ütles Geschwind. "Selle raja jooksul tuvastasime olulise suurenemise spetsiifilises retseptoris, millega Wnt seondub raku pinnal. See muutus ilmnes haigusprotsessi alguses nii elusate hiirte kui ka kultuuri puhul. "
Teadlased avastasid, et retseptori FZD2 kaudu signaalimine Wnt oli tugevam hiirtel, kellel puudus granuliin. Retseptori vähendamine põhjustas rohkem rakusurma, samas kui selle suurendamine soodustas neuronite ellujäämist, mis viitab sellele, et Wnt-signaalimine on tõenäoliselt häire kaitsereaktsioon.
"Usume, et Wnt suurendab FZD2, et kaitsta ajurakkude ellujäämist dementsuse varajastes staadiumides," ütles Geschwind. "Meie järeldused näitavad, et selle retseptori ja teiste Wnt-raja osade suurendamine võib anda selle haiguse raviks uue ravimi sihtmärgi."
Tulemused avaldatakse ajakirjas Neuron.
Allikas: California ülikool
