Hiire mudel selgitab Parkinsoni tõve korral kasutatavate ravimite kõrvaltoimeid
Parkinsoni tõve kõige tõhusam ravi on L-DOPA või levodopa-nimelise ravimi pikaajaline kasutamine. Kahjuks on ravimi tavaline kõrvaltoime liikumisprobleem, mida nimetatakse düskineesiaks. Sageli on see kõrvaltoime sama nõrgenev kui Parkinsoni tõbi ise.
Uues uuringus on teadlased nüüd avastanud, miks L-DOPA (levodopa) pikaajaline kasutamine põhjustab düskineesiat.
Kasutades uut meetodit neuronite manipuleerimiseks Parkinsoni tõve hiiremudelis, leidis Columbia ülikooli meditsiinikeskuse (CUMC) uurimisrühm, et düskineesia tekib siis, kui teatud närvirakud (striatonigraalsed) muutuvad vähem reageerivaks inhibeeriva neurotransmitteri GABA suhtes.
Eksperdid usuvad, et see järeldus viitab sellele, et võib olla võimalik nende neuronite aktiivsust moduleerida, et seda puudega kõrvaltoimet ära hoida või edasi lükata.
Leiutist selgitav artikkel avaldati hiljuti ajakirja veebiväljaandes Neuron.
Parkinsoni tõbi on progresseeruv neurodegeneratiivne häire. Ajurakud surevad aju erinevates osades, eriti piirkonnas, mida nimetatakse substantia nigraks.
Just substantia nigras moodustub neurotransmitter nimega dopamiin - aine, mis aitab närvirakkudel normaalselt töötada. Kui dopamiin on ebapiisav või puudub, siis neuronid põlevad ebanormaalselt, kahjustades inimese võimet liikumist kontrollida.
"Kuigi Parkinsoni tõbi pole ravitav, on see ravitav L-DOPA-ga, mis muundub ajus dopamiiniks," ütles uuringu juht David L. Sulzer.
"Kuigi L-DOPA võtmine aitab patsientidel normaalselt liikuda, käivitab see paljudel inimestel lõpuks kontrollimatud liigsed liigutused." Parkinsoni tõbi mõjutab hinnanguliselt umbes ühte miljonit inimest USA-s ja kuni 10 miljonit kogu maailmas.
Enamik Parkinsoni tõve düskineesia põhjuseid käsitlevaid uuringuid on keskendunud ajus püsivatele dopamiiniretseptoritele, mis aja jooksul muutuvad L-DOPA-ravi suhtes ülireageerivaks. CUMC meeskond otsustas siiski uurida, kuidas basaalganglionide neuronid reguleerivad liikumist dopamiini puudumisel.
"Dopamiini neuronid moduleerivad basaalganglione," selgitas juhtiv autor Anders Borgkvist, Ph.D., dr Sulzeri labori järeldoktor. "Ja kuna see ringlus töötab endiselt Parkinsoni tõvega patsientidel, on juba ammu kahtlustatud, et teised vooluringi osad käituvad selles haiguses ebaharilikult."
Kuid teadlastel puudus võimalus stimuleerida basaalganglionide selektiivseid osi, et hinnata toimuvat, kui dopamiini enam pole saada. CUMC meeskond kasutas optogeneetika uudset vormi, tehnikat, mis kasutab valgust geneetiliselt valguse suhtes sensibiliseeritud neuronite juhtimiseks, ja leidis, et pärast pikaajalist dopamiini kadu kaotavad striatonigraalsed neuronid võime reageerida neurotransmitterile GABA (gamma- aminovõihape). Lühiajalise dopamiini kadu korral seda efekti ei leitud.
"Kui striatonigraalsed neuronid töötavad normaalselt, toimivad nad basaalganglionides pidurina, sulgedes tegelikult soovimatu liikumise," ütles dr Sulzer.
"Kuid dopamiini kadu korral, nagu ka Parkinsoni tõves, üritavad striatonigraalsed neuronid seda kompenseerida ja kaotavad lõpuks reageerimisvõime GABA suhtes. Meie hüpotees on see, et kui L-DOPA lisatakse süsteemi, kaotate võime soovimatut liikumist filtreerida või välja lülitada. "
"Meie järeldused näitavad, et GABA ja GABA retseptorid on striatonigraalsetes neuronites endiselt olemas," ütles dr Borgkvist.
"Siis tekib küsimus, miks nad ei ole funktsionaalsed? Ma arvan, et meie või mõni muu labor leiame lõpuks vastuse. Igal juhul tähendab see, et see defekt on parandatav, ja see tähendaks, et me saaksime düskineesia ära hoida või vähemalt edasi lükata, et patsiendid saaksid L-DOPA kasutamist jätkata. "
"Patsientidel ei teki düskineesiaid Parkinsoni tõve varajases staadiumis, vaid alles pärast mitu aastat kestnud haigust," ütles MD Stanley Fahn.
„Peamine põhjus, miks need patsiendid soovivad L-DOPA-ravi alustamist edasi lükata, on nende düskineesiate vältimine nii kaua kui võimalik. Need uued leiud avavad võimalikke viise düskineesia raviks või ennetamiseks. Kui sellised ravimeetodid leitaks, püüaksid patsiendid tõenäoliselt varakult ravida ja parandada oma elukvaliteeti varem. "
Teadlased usuvad ka, et lisaks striatonigraalsetele neuronitele avastatakse ka teisi mehhanisme, mis aitavad kaasa Parkinsoni tõvega seotud düskineesiale.
Allikas: Columbia ülikooli meditsiinikeskus
