Rakkude avastused võivad aidata dementsuse vastu võidelda
Teadlased on tuvastanud varem avastamata muutused, mis esinevad rakutasandil dementsuse ja motoorsete neuronite haiguste korral. Suurbritannia King's College'i professor Chris Miller ja tema meeskond uurisid molekulaarset "tellingut", mis võimaldab keharakkude olulistel osadel suhelda.
Nad uurisid selle struktuuriga seotud rakukomponente, mida nimetatakse mitokondriteks ja endoplasmaatiliseks retikulumiks (ER). Mitokondrid toodavad raku jaoks energiat ja ER valmistab valke ja salvestab kaltsiumi raku signaalimiseks. Nad moodustavad koos tihedad struktuursed sidemed, mis hõlbustavad paljusid raku funktsioone.
Mitokondrid saavad kaltsiumi, olulise signaalimolekuli närvirakkudes, ER-st, et nad saaksid energiat toota. Kuid liiga palju kaltsiumi on kahjulik, mistõttu kaltsiumi voolu tuleb väga hoolikalt kontrollida.
Mitokondrid ja ER on valkudega sageli füüsiliselt ühendatud ja kui kaltsiumi signaalimine mitokondrite ja ER vahel läheb valesti, võib see vallandada fronto-temporaalse dementsuse, dementsuse teise levinuma vormi, ja neurodegeneratiivsed haigused, nagu amüotroofiline lateraalne skleroos (motoorse neuroni vorm) haigus). Kuid täpsed meetodid, mille abil mitokondrid ja ER seonduvad, pole seni olnud selged.
Laboratoorsed testid näitasid, et ER-valk, mida nimetatakse VAPB, seondub mitokondriaalse valguga, mida nimetatakse PTPIP51, mis ühendab "karkassi". Kui valkude VAPB ja PTPIP51 tase suureneb, moodustavad mitokondrid ja ER veelgi tihedamad sidemed, ütlevad meeskond.
Hiirerakkude testides leidis töörühm, et valgu TPD-43 kõrgem tase viis ER ja mitokondrite vahelise karkassi lõdvendamiseni. See helistab varasemate järeldustega, et TDP-43 kogunemist nähakse tavaliselt fronto-temporaalse dementsuse ja amiotroofse lateraalse skleroosi korral.
See võib haigusprotsessi alustada ka näriliste testides. Veelgi enam, TDP-43 olulisust nendes haigustes rõhutavad uuringud, mis näitavad, et TDP-43 geeni mutatsioonid vastutavad mõnede patsientide seisundite eest.
"Molekulaarsel tasandil lähevad dementsuse ja motoorsete neuronite haiguste korral paljud protsessid valesti ja üks mõistatusi, millega silmitsi seisame, on see, kas neid erinevaid protsesse ühendab ühine rada," ütleb professor Miller.
"Meie uuring viitab sellele, et selle" karkassi "lõtvumine mitokondrite ja ER vahel rakus võib olla võtmetähtsusega protsess neurodegeneratiivsete haiguste nagu dementsus või motoorsete neuronite haigus."
Täpsemalt näib, et TDP-43 liig põhjustab kahjustusi ER-mitokondrite karkassil kaltsiumi signaaliradade häirimise kaudu.
Meeskond loodab, et nende uued avastused TDP-43 ja VAPB / PTPIP51 interaktsiooni kohta, mis reguleerivad ER-mitokondrite seoseid, võivad aidata "pakkuda potentsiaalset uut sihtmärki nende hävitavate häirete uute ravimeetodite väljatöötamiseks". Nende aruanne avaldatakse ajakirjas Looduskommunikatsioon.
New Yorgi osariigi Columbia ülikooli meditsiinikeskuse meeskond viis läbi Alzheimeri tõve ja ER-mitokondrite seose eraldi põhjaliku uuringu. Nad viisid läbi laborikatsed, mis näitasid, et „muutunud ER-mitokondrite suhtlus on Alzheimeri tõve patogenees. ”
Nad lisavad, et paljud Alzheimeri tõvega patsientidel täheldatud muutused, näiteks kolesterooli ja glükoosisisalduse tõus ning rakumembraanide muutused, on "just need funktsioonid, mis on seotud ER ja mitokondrite vaheliste ühendustega".
Neid muutusi täheldatakse regulaarselt Alzheimeri tõvega patsientidel. Seega võib ER-mitokondriaalne suhtlus "mängida Alzheimeri tõve patogeneesis seni tundmatut ja kriitilist rolli, mis võib aidata meil seda laastavat haigust paremini mõista ja võib sisaldada uute ravistrateegiate potentsiaalseid sihtmärke".
Perekondliku Alzheimeri tõve kohta on tehtud täiendavaid uuringuid. See on harvaesinev haigusvorm, mis kipub olema raskem ja varajase algusega (alla 65 aasta). Ka nende patsientide seas näib olevat häiritud ER / mitokondrite vastasmõju. Tundub, et see põhjustab aju väikeaju motoorse koordinatsiooni probleeme.
Teised uuringud on avastanud, et mitokondrite ja ER-i vahelised kaltsiumisignaalid lähevad valesti ka degeneratiivse närvisüsteemi haiguse Parkinsoni tõve korral. Selles võib süüdi olla kelmikas valk, mida nimetatakse alfa-sünukleiiniks.
Seda nähti mitokondrites / ER-sidemetes rakuproovides ja inimeste ja hiirte ajukoes ning leiti, et see moodustab kleepuvaid tükke, mida nimetatakse Lewy kehadeks, mis ummistavad kahjustatud närvirakke.
"Usume, et meie tulemustel on kaugeleulatuv mõju nii alfa-sünukleiini mõistmisele kui ka neurodegeneratiivsete haiguste ravile, mida iseloomustab alfa-sünukleiini ebanormaalne kuhjumine," kirjutavad nad.
"See avab täiesti uue võimaluse ravimite väljatöötamiseks, mis säilitavad need olulised seosed."
Viited
Stoica, R. jt. ER-mitokondrite assotsiatsioone reguleerib VAPB-PTPIP51 interaktsioon ja neid häirib ALS / FTP-ga seotud TDP-43. Looduskommunikatsioon, 3. juuni 2014 doi: 10.1038 / ncomms4996
Area-Gomez, E. jt. Mitokondritega seotud ER-membraanide reguleerimata funktsioon Alzheimeri tõve korral. EMBO ajakiri, 5. november 2012, doi: 10.1038 / emboj.2012.202.
Guardia-Laguarta, C. jt. α-sünukleiin lokaliseeritakse mitokondritega seotud ER-membraanidele. Ajakiri Neuroscience. 1. jaanuar 2014 doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2507-13.2014.
Sepulveda-Falla, D. jt. Perekondliku Alzheimeri tõvega seotud preseniliin-1 muudab väikeaju aktiivsust ja kaltsiumi homöostaasi. Journal of Clinical Investigation, Köide 124, 4. väljaanne, 1. aprill 2014, doi: 10.1172 / JCI66407
