Opioidide meditsiini seadus erinevate retseptorite kui keha opioidide kohta

Uues uuringus avastasid teadlased, et farmatseutilised opioidid tekitavad oma toimet seondudes neuronites paiknevate retseptoritega; see on vastuolus varasemate teooriatega, et need ravimid toimisid ainult samadel pinnaretseptoritel kui keha looduslikud endogeensed opioidid.

See erinevus meditsiiniliselt kasutatud ja looduslikult valmistatud opioidide närvirakkudega suhtlemise vahel võib aidata suunata selliste valuvaigistite väljatöötamist, mis ei põhjusta sõltuvust ega muid opioidravimite tekitatavaid negatiivseid mõjusid.

"See murranguline uuring on paljastanud olulise erinevuse meie ajus looduslikult valmistatud opioidide ja terapeutiliste opioidide vahel, mida saab väärkasutada," ütles Nora D. Volkow, MD, Narkootikumide kuritarvitamise riikliku instituudi (NIDA) direktor.

"Seda teavet saab kaevandada, et paremini mõista meditsiiniliselt välja kirjutatud opioidide võimalikke kahjulikke toimeid ja kuidas endogeenset süsteemi manipuleerida, et saavutada optimaalsed terapeutilised tulemused ilma sallivuse, sõltuvuse või sõltuvuse ebatervislike kõrvalmõjudeta."

Nii looduslikult esinevad opioidid kui ka meditsiiniliselt kasutatavad opioidid seonduvad mu-opioidiretseptoriga, mis on laialt levinud valguperekonna liige, mida nimetatakse G-valguga seotud retseptoriteks (GPCR).

Hiljutised edusammud GPCR-de kolmemõõtmelise struktuuri mõistmisel on võimaldanud teadlastel välja töötada uut tüüpi antikeha biosensori, mida nimetatakse nanokehaks, mis tekitab GPCR-i aktiveerimisel fluorestsentssignaali. See võimaldab teadlastel jälgida kemikaale rakkude liikumisel ja stiimulitele reageerimisel.

Selle nanokeha abil näitasid teadlased kõigepealt, et kui looduslikult esinev opioid seondub neuroni pinnal oleva mu-retseptoriga ja aktiveerib selle, sisenevad retseptori molekulid endosoomina tuntud rakku. Seal püsib mu-retseptor mitme minuti jooksul aktiveerituna, mis iseenesest oli uus avastus, kuna varem arvati, et opioidiretseptor aktiveerub ainult närvirakkude pinnal.

Rakupinna retseptoritega interakteeruvad valgud kontrollivad mitmesuguseid bioloogilisi protsesse ja pakuvad sihtmärke terapeutiliseks sekkumiseks.

Farmaatsiaopioidide osas tegid teadlased aga kaks täiendavat avastust. Esiteks leidsid nad, et erinevate opioidravimite vahel on olulisi erinevusi selles, kui tugevalt nad indutseerivad retseptorite aktivatsiooni endosoomides.

Teiseks indutseerivad opioidravimid ainulaadselt kümnete sekundite jooksul kiire nanokeha signaali sisemises raku struktuuris, mida tuntakse neuroni põhiosas Golgi aparaadina. Edasised uuringud näitasid, et terapeutilised opioidid aktiveerivad ka neuronite pikkades hargnenud struktuurides unikaalselt mu-opioidiretseptoreid seotud struktuurides, mida nimetatakse Golgi eelpostideks.

"Olime üllatunud, nähes, et sellised ravimid nagu morfiin aktiveerivad opioidiretseptoreid kohas, kus looduslikult esinevad opioidid seda ei tee," ütles uuringu vanemautor dr Mark von Zastrow.

Nende järelduste põhjal oletavad teadlased, et farmatseutilised opioidid moonutavad mu-opioidiretseptorite aktiveerimise ja signaalimise normaalset aega ja ruumilist järjestust.

See moonutus võib aidata selgitada opioidravimite soovimatuid kõrvaltoimeid ja soovitada uusi võimalusi selliste ainete väljatöötamiseks, mis ei põhjusta sõltuvust ega muid nende ravimitega sageli seotud kõrvaltoimeid.

"See uus biosensor avab meie silmad opioidide rakulises toimes seni tundmatule mitmekesisuse ja spetsiifilisuse tasemele," ütles uuringu esimene autor dr Miriam Stoeber.

Allikas: Narkootikumide kuritarvitamise riiklik instituut