Uued uuringud viitavad kolesterooli rollile Alzheimeri tõves
Biokeemia professor Charles Sanders ja Vanderbilti ülikooli kolleegid määrasid hiljuti kindlaks Alzheimeri tõbe iseloomustava amüloid-prekursorvalgu (APP) struktuuri - amüloid-beeta allika.
Amüloid-beeta koguneb oligomeerideks, mis tapavad neuroneid, põhjustades dementsust ja mälukaotust. Teadlased märgivad, et amüloid-beeta-oligomeerid moodustavad lõpuks ajus naastud, mis on üks Alzheimeri tõvest.
"Kõik, mis alandab amüloid-beeta tootmist, peaks aitama Alzheimeri tõbe ära hoida või seda ravida," ütles Sanders.
Amüloid-beeta tootmine nõuab APP valgu kahte "lõikamist", ütles ta. Ensüümi beeta-sekretaasi esimene lõik moodustab C99 valgu, mis seejärel lõigatakse gamma-sekretaasi poolt, et vabastada amüloid-beeta. Vanderbilti teadlased kasutasid C99 struktuuri määramiseks tuumamagnetresonantsi ja elektronparagnetmagnetilise resonantsi spektroskoopiat.
Teadlased ütlesid, et nad olid üllatunud, avastades, mis näib olevat valgus "siduv" domeen.
Varem teatatud tõendite põhjal, et kolesterool soodustab Alzheimeri tõbe, kahtlustasid nad, et kolesterool võib olla siduv partner.
Teadlased kasutasid Sandersi järeldoktorina välja töötatud membraanisüsteemi, mida nimetatakse bicellideks, et näidata, et C99 seob kolesterooli.
"Pikka aega on arvatud, et kolesterool kuidagi soodustab Alzheimeri tõbe, kuid mehhanismid pole olnud selged," ütles Sanders. "Kolesterooli seondumine APP ja selle C99 fragmendiga on tõenäoliselt üks selle haiguse tõenäosuse suurendamise viise."
Sanders ja tema meeskond teevad ettepaneku kolesterooli sidumine viia APP rakumembraani spetsiaalsetesse piirkondadesse, mida nimetatakse lipiidiparvedeks, mis sisaldavad "molekulide klikke, kellele meeldib koos hängida", ütles ta.
"Me arvame, et kui APP-l pole kolesterooli, pole tal vahet, millises membraani osas see on," ütles Sanders. "Kuid kui see seondub (kolesterooliga), ajab see lipiidiparvede juurde, kus need" halvad "sekretaasid ootavad selle kinnitamist ja amüloid-beeta tootmist."
Tulemused pakuvad uut strateegiat amüloid-beeta tootmise vähendamiseks, ütles ta.
"Kui teil oleks võimalik välja töötada ravim, mis blokeerib kolesterooli seondumise APP-ga, hoiataksite valku lipiidiparvedele minemast," ütles ta. "Selle asemel lõhustaks selle alfa-sekretaas - hea sekretaas, mida parvedes pole ja mis ei tekita beeta-amüloidi."
Uimastid, mis pärsivad beeta- või gammasekretaasi amüloid-beeta tootmise piiramiseks, on välja töötatud ja testitud, kuid neil on toksilisi kõrvaltoimeid, märgivad teadlased.
Teadlased järeldavad, et ravim, mis blokeerib kolesterooli seondumise APP-ga, võib olla efektiivsem amüloid-beeta taseme vähendamisel ja Alzheimeri tõve ennetamisel või ravimisel.
Allikas: Vanderbilti ülikooli meditsiinikeskus
