Puuviljakärbse uuring uurib valgu rolli agressiivses dementsuses

Dementsuse agressiivse vormi, mida nimetatakse frontotemporaalseks dementsuseks, väljatöötamisel on leitud uusi mehhanisme. See on varases staadiumis algava dementsuse kolmas levinum vorm, mis algab sageli patsiendi 50ndates eluaastates.

“Frontotemporal” viitab kahele ajusagarale, mis seda tüüpi dementsuse korral kahjustuvad. Aju otsmikusagarad, otsmiku taga, kontrollivad käitumist, emotsioone ja keelt. Mõlemal pool aju asuvad ajutised lobed kontrollivad meie arusaama sõnadest.

Frontotemporaalne dementsus on põhjustatud siis, kui närvirakud surevad ühes või mõnes neist ajusagarast ja nende ühendusteedel toimuvad muutused. Ajukude esi- ja ajalises sagaras väheneb aja jooksul.

See põhjustab keelevõimaluste mõjutamist ning isiksuse ja käitumise muutumist, mistõttu võib patsient muutuda sotsiaalsetes olukordades liiga takistuseta.

Vastupidiselt Alzheimeri tõvele ei esine varajases staadiumis frontotemporaalse dementsusega inimestel probleeme igapäevase mälu või visuaalsete oskustega, näiteks objektide vaheliste kauguste hindamine.

Suurbritannia Yorki ülikooli dr Sean Sweeney juhitud meeskond tegi koostööd Massachusettsi ülikooli meditsiinikooli ja Puerto Rico ülikooli teadlastega. Üheskoos uuriti, kuidas sünapside vahelisi seoseid võivad mõjutada muutused valgus nimega CHMP2B, rakumasinate alamüksuses, mida nimetatakse transpordiks vajalikeks endosomaalsete sortimiskompleksideks (ESCRT).

Laboratoorsetes testides CHMP2B mõju kohta Drosophila, puuviljakärbeste liik, avastasid nad mehhanismid, mis põhjustasid sünapside vohamise.

Varem teadaolevalt mõjutasid kaasatud signaalid immuunreaktsioone, kuid varem ei ole nähtud sünapsi kasvu. Näha oli ka muutunud endosoomifunktsiooni. See tähendab, et rakkudes olevat materjali ei lagundata õigesti.

"Need leiud valgustavad dementsuse kinnistumisel neuronites toimuvaid sündmusi," ütles dr Sweeney. "Mida rohkem me teame haiguse progresseerumise etappidest, seda rohkem on meil võimalusi võimalike ravimeetoditega sekkuda."

Uuring avaldati aastal Rakubioloogia ajakiri. Need andmed osutavad defektsele endosoomifunktsioonile, mis loob defektse "sünaptilise kasvu reguleerimise neurodegeneratiivsete protsesside ajal", teatavad nad.

Kaasautor dr Ryan West ütles: "Loodame, et see töö aitab eristada neuronites esinevaid keerukaid molekulaarseid protsesse ja teha kindlaks, kuidas need neurodegeneratiivsete haiguste, näiteks frontotemporaalse dementsuse korral valesti minna võivad."

Meeskond loodab, et siin tuvastatud uudsed sammud haiguse progresseerumisel võivad olla suunatud kognitiivse languse peatamiseks mõeldud ravimitele.

Dr Clare Walton Alzheimeri seltsist ütles seda tööd kommenteerides: "Me teame vähem frontotemporaalse dementsuse põhjustest kui mõned muud dementsuse tüübid, nii et sellised uuringud on oluline samm haigusseisundi ravi väljatöötamisel. On vaja täiendavaid uuringuid, et teha kindlaks, kas see mehhanism mängib inimestel sarnast rolli. "

Uuringu juhtkirjas kinnitas New Yorgis New Yorgis asuva Rockefelleri ülikooli dr Ben Short, et sünaptilist kasvu stimuleerivad endosomaalse funktsiooni defektid, mille tulemuseks on neurodegeneratsioon.

"ESCRT-III allüksust CHMP2B kodeeriva geeni mutatsioone on seostatud frontotemporaalse dementsusega," kirjutab ta. „Lisaks koguneb endosoomidele valk nimega POSH. POSH eemaldamine Drosophila kärbestelt taastas sünaptilise kasvu normaalsele tasemele. "

Leiud kinnitati imetajate uuringutes, kus POSH akumuleerumine neuronites viis sünaptilise ülekasvuni. "Samad teed võivad soodustada ka neurodegeneratsiooni," lõpetab ta.

Samuti tuvastati täiendav valk, mis võib mõjutada frontotemporaalse dementsuse arengut. Seda nimetatakse RAB8-ks, see mängib rolli materjali liikumise reguleerimisel mööda rakumembraane.

RAB8 puuduse rolli uurimiseks kasutati puuviljakärbseid, millel puudus RAB8 valk. Nagu ennustatud, viis see neuronite vaheliste seoste ülekasvuni. Seega arvatakse nüüd, et RAB8 on seotud frontotemporaalse dementsuse korral kahjustatud neuronite kasvu reguleerimisega ja et ravi RAB8 suurendamiseks võib seda tüüpi neurodegeneratsiooni aeglustada.

Sweeney eesmärk on nüüd tuvastada protsessis osalevad täiendavad geenid, kasutades jällegi nende frontotemporaalse dementsuse puuviljakärbse mudeleid.

Geene peetakse frontotemporaalse dementsuse puhul väga oluliseks, kuna see levib perekondades sagedamini kui muud dementsuse vormid.

Ligikaudu kolmandikul patsientidest on perekonnas esinenud dementsust ja umbes 10–15 protsendil on see tugev perekondlik anamnees, mõjutatud mitmest lähisugulasest eri põlvkondades.

Selle frontotemporaalset dementsust põhjustavate mutatsioonidega laste või õdede-vendade puhul on 50-protsendiline oht kanda sama defektset geeni ja neil võib olla kasu spetsiaalsest geenitestimisteenusest.

Viide

Ryan, J.H. jt. Rab8, POSH ja TAK1 reguleerivad sünaptilist kasvu frontotemporaalse dementsuse Drosophila mudelis. Rakubioloogia ajakiri, 23. märts 2015 doi: 10.1083 / jcb.201404066