Hiirte uuring tuvastab depressiooni ravi uue eesmärgi
Kuigi uuring viidi läbi hiirtel, on selle uue rajaga seotud aju ring näriliste ja inimeste vahel suures osas identne, suurendades tõenäosust, et leiud võivad osutada depressiooni ja muude häirete uutele ravimeetoditele, märgivad teadlased.
Ehkki koguni üks kuuest ameeriklasest kannatab tõenäoliselt oma elu jooksul depressiooni all, on praegused ravimid kas ebapiisavad või lõpetavad lõpuks töötamise tervelt 50 protsendil patsientidest, märkisid doktor Robert Malenka ja Nancy Friend Pritzkeri professor Psühhiaatria ja käitumisteadused.
"Selle põhjuseks võib olla see, et kõik praegused depressiooni ravimid toimivad samade mehhanismide kaudu," ütles ta. "Nad suurendavad ühe või teise kahe väikese molekuli taset, mida mõned aju närvirakud kasutavad üksteise signaaliks. Parema ravi saamiseks on väga vaja mõista üksikasjalikumalt depressiooni sümptomite aluseks olevat aju bioloogiat. "
Malenka on aastal avaldatud uue uuringu vanemautor Loodus, mis näitab, kuidas teadaolevalt söögiisu mõjutav hormoon lülitab välja aju võime kogeda rõõmu, kui loom on stressis.
Hormoon melanokortiin annab aju auhinnaringile signaali, mis on arenenud loomade suunamiseks ressursside, käitumise ja keskkonna - nagu toit, seks ja soojus - suunas, mis parandavad nende väljavaateid ellu jääda.
Teadlaste sõnul ei ole depressiooni konkreetsed põhjused hästi mõistetavad. Depressiooni laboratoorset testi pole - diagnoos põhineb peamiselt patsientide enda teatel letargiast, meeleheitest, lootusetusest ning söögiisu ja unehäiretest - kuid põhisümptom on anhedoonia, tuntud ka kui sinine.
Uute ühendite otsimisel depressiooni vastu võitlemiseks on ravimiarendajad aga tavaliselt kasutanud hiire käitumise teste, mis ei pruugi peegeldada seda depressiooni põhijooni - ja võivad Malenka sõnul piirata ka tõhusate ravimite otsimist.
Selle uuringu jaoks katsetasid Malenka ja tema kolleegid hoopis hiire võimet kogeda naudingut. Teises kõrvalekaldes depressiooni uurimisel levinumast praktikast viisid teadlased oma käitumismõõtmisi pärast seda, kui hiired olid kroonilise stressi all, mitte lihtsalt muidu normaalsed hiired ühte stressiolukorda.
Teadlane märgib spetsiaalselt “sunnitud ujumise” testi, kus teadlased viskavad närilise vette ja mõõdavad, kui kaua kulub loomal ujumiskatsest loobumiseks - eeldatav tulemus viitab “käitumise meeleheitele”.
Teadlaste sõnul on see eeldus punane heeringas, kuna see põhjustab rottidele ja hiirtele meeleseisundit - meeleheidet.
Selle asemel otsustasid teadlased kasutada krooniliselt stressis hiiri, et uurida looduslikult esineva molekuli, melanokortiini toimet.
"Mõni hajutatud uuring näitas, et krooniline stress tõstis ajus melanokortiini taset," ütles Malenka. "Ja oli teada, et stressis loomadel on suurenenud melanokortiini retseptorite arv tuumas accumbens," mis on preemiaringkonna peamine piirkond.
Veel ei olnud aga teada, kas melanokortiin mõjutas tegelikult tuuma accumbensit või kuidas, ütles ta. "Tahtsime teada saada, sest mõtlesime, kas melanokortiini aktiivsust ravimiga moduleerides saaksime leevendada või ära hoida depressiooni peamist sümptomit," selgitas ta.
Malenka meeskond tekitas hiirtel kroonilist stressi, piirates neid kolm kuni neli tundi päevas väikestesse torudesse, milles olid augud õhuvooluks kaheksa päeva jooksul.
Seejärel viisid nad hiired sahharoosi eelistusanalüüsile, mida sageli laborites kasutatakse. Teadlased märgivad, et kui annate hiirtele valida vee või lahustunud suhkrut sisaldava vee vahel, lähevad nad tavaliselt suhkruveele. Krooniliselt stressis olevad hiired kaotavad selle eelistuse, nagu ka depressiooni all kannatavad inimesed kaotavad oma elus rõõmu.
Malenka teatab, et stressirohke sulgemine vähendas selgelt hiirte eelistust suhkruveele tavalise vee asemel. Loomad kaotasid ka umbes viis kuni 10 protsenti oma kehakaalust, mis on depressiooni teine sagedane sümptom, ütles ta.
Samuti kasutasid teadlased elektrofüsioloogilisi, biokeemilisi ja geenisiirdemeetodeid, et piiritleda stressi põhjustatud käitumismuutustega seotud täpsed ajuahelad kuni molekulaarsele tasemele.
Näiteks uurisid teadlased melanokortiini retseptoreid sisaldavas närvirakke accumbens tuumas.
Teadlased leidsid, et nii krooniline stress kui ka melanokortiini otsene manustamine vähendasid melanokortiini retseptoreid sisaldavate tuumade närvirakkude komplekti mõningate pisikeste elektrokeemiliste kontaktide, mida nimetatakse sünapsideks, signaalitugevust. Kui need retseptorid eemaldati, ei põhjustanud sama stressirohke sulgemine enam muutusi nende närvirakkude sünapsides.
Samal ajal normaliseeriti hiirte suhkrueelistus vaatamata iganädalasele stressirohkele kogemusele ja loomad ei kaotanud enam kaalu.
Seejärel asendasid teadlased veega kokaiini. Kokaiiniga said nad samu tulemusi kui varasemates katsetustes, mis on veel üks tõendusmaterjal selle kohta, et melanokortiini toimest tingitud aju kroonilised stressist tingitud muutused põhjustavad looma võime kaotada naudingut, ütlesid teadlased.
Lisaks näitasid Malenka ja tema kaastöötajad, et aju ahel, mis edastab melanokortiini depressioonitaolise sõnumi preemia vooluringile, töötab sõltumatult vooluringist, mis vastutab hiire loobumise eest, kui mäng muutub liiga karmiks. Melanokortiiniga seotud tee manipuleerimine tuumas accumbensis ei mõjutanud hiirte jõudlust sunnitud ujumise testis, ütlesid teadlased, märkides, et stressis hiired andsid sama hõlpsalt alla, kui nende tuumas leiduvad melanokortiini retseptorid olid ammendatud ei olnud.
Melanokortiini rada pakub ravimifirmadele juba huvi, ütles Malenka, kuna see näib olevat seotud söögiisu häiretega. See tähendab, et ettevõtetel on juba kasutada melanokortiini imiteerivaid aineid ja inhibiitoreid, mida saaks kasutada kliinilistes testides, et teha kindlaks, kas patsientide melanokortiini signaalide haldamine leevendab anhedooniat, ütles ta.
Sellel võib olla mõju ka depressiooni ravile, sest anhedoonia avaldub nii teistes neuropsühhiaatrilistes sündroomides nagu skisofreenia kui ka surmaga haigetel inimestel, kes on lootusest loobunud, järeldas ta.
Allikas: Stanfordi ülikooli meditsiinikeskus
