Hiireuuringus on Alzheimeri peaaegu hävitatud plaadid seotud
Ühendid on teadlaste sõnul amüloid beeta- või A-beeta peptiidid; peptiidid on valgud, kuid lühema pikkusega.
Kui A-beeta peptiidid kogunevad ajus liigsetes kogustes, võivad nad moodustada naaste, mis on Alzheimeri tõve tunnuseks.
„Need hiired on Alzheimeri tõve kõige agressiivsema vormi mudelid ja toodavad kõige rohkem A-beeta peptiide. See 90-protsendiline vähenemine on suurim A-beeta taseme langus, millest seni on teatatud loomamudelite ravimisel ravimite või geneetiliste manipulatsioonidega, ”ütles Ohio osariigi molekulaar- ja rakubiokeemia dotsent PhD Sung Ok Yoon. Ülikool ja uuringu juhtiv autor.
Uuringu kohaselt oli A-beeta peptiidide redutseerimise võti ensüümi jnk3 elimineerimine.
See ensüüm stimuleerib A-beeta peptiide tootvat valku, mis viitab sellele, et kui jnk3 aktiivsus on kõrge, suureneb A-beeta peptiidi tootmine, mis suurendab nende kogunemise ja naastudeks moodustumise võimalusi.
Jnk3 on ensüüm, mis modifitseerib oma sihtvalke, muutes valgu omadusi. Amüloidi prekursorvalk (APP), mis toodab A-beeta peptiide, oli teadaolevalt juba modifitseeritud Alzheimeri tõve ajus. Yoon ja tema kolleegid leidsid ka, et jnk3 muudab APP-d, mis viib A-beeta peptiidi tootmise stimuleerimiseni.
Kui Alzheimeri tõbi mõjutab enam kui viit miljonit ameeriklast, on selle põhjus endiselt teadmata. Kuigi teadlased ei ole veel kindlaks teinud, kas naastudes sisalduvad A-beeta peptiidid põhjustavad Alzheimeri tõbe või moodustuvad haiguse tagajärjel, on naastud seotud progresseeruva kognitiivse langusega.
Selles uuringus kustutas Yoon ja tema kolleegid geneetiliselt jnk3 hiirtelt, kellel olid varajase algusega Alzheimeri tõvega patsientidel leitud mutatsioonid.
Kuue kuuga vähendati A-beeta peptiidi tootmist 90 protsenti, nende hiirtel täheldati 12 kuu möödudes 70 protsenti.
Kui teadlased nägid, et jnk3 elimineerimine vähendas dramaatiliselt A-beeta peptiide, otsisid nad hiirtel ka 12. kuul mõju kognitiivsele funktsioonile.
Nad leidsid, et kognitiivne funktsioon paranes märkimisväärselt, jõudes 80 protsendini normaalsest, samas kui haigusmudeli hiirtel oli kognitiivne funktsioon 40 protsenti normaalsest.
Ajzrakkude ehk neuronite arvu suurendati Alzheimeri tõve hiirtel ka jnk3 kustutamisega, ulatudes 86 protsendini normaalsete hiirte väärtusest, samas kui neuronite arv oli Alzheimeri mudeli hiirtel vaid 74 protsenti.
Teadlased uurisid ka seda, kas jnk3 kustutamisel muutusid RNA ekspressiooni mustrid hiire ajus. See muster ütleb teadlastele, kas rakud käituvad ootuspäraselt, selgitasid teadlased, kelle sõnul olid tulemused suureks üllatuseks. Uue valgu tootmiseks või sünteesiks vajalike geenide ekspressioon vähenes Alzheimeri mudeli ajus võrreldes tavaliste hiirte ajudega oluliselt.
"Paljud neuronid olid oma valgu tootmise sulgenud. Ja kui me jnk3 kustutasime, jõudis neuronite üldine valgutoodang normaalsele tasemele väga lähedale, ”rääkis Yoon.
Uurimisrühma sõnul näitasid neuronikultuuride katsed ka seda, et A-beeta peptiidid lülitavad uue valgu tootmise, aktiveerides teise ensüümi nimega AMP kinaas (AMPK). AMPK aktiveeritakse tavaliselt siis, kui rakud on toitainetest näljas, näiteks vahetult enne sööki. Sel põhjusel on AMPK populaarne sihtmärk haiguste korral, mis on seotud organismi glükoosi ja rasvade ainevahetuses kasutamisega, näiteks II tüüpi diabeet, selgitasid teadlased.
Teadlased täheldasid, et pärast aktiveerimist vaigistas AMPK lõpuks keemiliste reaktsioonide jada, mida nimetatakse mTOR-teeks, mis kontrollib uut valgusünteesi mitmesugustes rakutüüpides. See nähtus käivitab stressivastuse endoplasmaatilises võrgus (ER), mis on valgusünteesi seade igas rakus.
"Huvitav on see, et see oli juba avaldatud, et kui ER-stress esile kutsutakse, võib see aktiveerida jnk3," ütles Yoon.
See viis teadlase ja tema kolleegid välja pakkuma mudeli oma hüpoteesi kirjeldamiseks. Jnk3 pidev aktiveerimine ER-stressi mõjul võimaldab kahjuliku tsükli algust ja see tsükkel muutub aja jooksul tugevamaks, selgitas ta, selgitades, et seni tuvastamata füsioloogiline probleem suurendab jnk3 aktiivsust, mis viib A-beeta peptiidide esialgse tootmiseni APP-st.
Need peptiidid stimuleerivad AMPK ensüümi, mis blokeerib uue valgu tootmise mTOR raja kaudu. Vähenenud valgu tootmine põhjustab ER-stressi ja see suurendab jnk3 aktiivsust. Nagu alguses, viivad suurenenud jnk3 aktiivsused suurema A-beeta tootmiseni, lisades tsüklile rohkem jõudu, selgitas Yoon.
"Niisiis, ümberringi ja ümberringi see läheb üha tugevamalt. Need tulemused viitavad sellele, et jnk3 on tsükli püsiv võti, ”ütles ta.
Hüpoteesi kontrollimiseks ravisid teadlased hiire elusaid kudesid ühe ravimiga, mis blokeerib mTOR raja, või teise ravimiga, mis indutseerib ER stressi. Mõlemad ravimeetodid suurendasid dramaatiliselt A-beeta peptiidi tootmist üheksa tunni jooksul, kuid ainult siis, kui jnk3 oli kohal, ütles ta. Inimandmete uurimisel täheldasid teadlased, et Alzheimeri tõve ajukoe näitas silmapaistvat ER-stressi tõusu.
Kuigi puuduv lüli jääb alles - patoloogiline seisund, mis tekitab kõigepealt stressi -, ütles Yoon, et demonstratsioon, et A-beeta peptiidid blokeerivad uue valgu tootmise, näitab uusi mõtlemisviise Alzheimeri tõve raviks.
"Asjaolu, et leidsime, et Alzheimeri tõbi mõjutab valgusünteesi tohutult, avab ukse, et saaksime proovida erinevaid ravimeid, mis on juba välja töötatud teiste krooniliste progresseeruvate haiguste jaoks, millel on sama mõjutatud valgu tootmise ühisosa," ütles Yoon.
Samuti loodab Yoon testida, kas väikese molekuliga jnk3 inhibiitorid võiksid parandada Alzheimeri tõvega hiirtel kognitiivset funktsiooni.
Uuring on avaldatud ajakirjas Neuron.
Allikas: Ohio osariigi ülikool
