Hiireuuring avastab ärevuse geneetilised vihjed

Chicago ülikooli teadlased on avastanud seose metaboolse kõrvalprodukti ja ajutegevuse vahel, mis võib põhjustada ärevuse ja muude psühhiaatriliste häirete uut ravi.

Glo1-nimelise geeni rolli ärevuses katsetamise käigus avastasid teadlased ajus uue pärssiva faktori: metaboolse kõrvalprodukti metüülglüoksaali (MG). Ajakirjas avaldatud uuring Kliiniliste uuringute ajakirileidis, et loomadel, kellel on Glo1 geeni mitu eksemplari, ilmnevad laboratoorsetes testides tõenäolisemalt ärevusesarnane käitumine, ütles Abraham Palmer, Ph.D., Chicago Meditsiini Ülikooli inimgeneetika dotsent ja uuringu vanemautor .

"Näitasime, et Glo1 oli põhjuslikult seotud ärevusetaolise käitumisega, mitte ainult korreleerunud," ütles ta.

Edasised katsed näitasid, et Glo1 suurendas ärevusetaolist käitumist, vähendades MG taset. Kui teadlased Glo1 pärssisid või MG taset tõstsid, vähendas see ärevuskäitumist.

2005. aastal leiti erinevate hiiretüvede võrdlusest ärevusetaolise käitumise ja metaboolset ensüümi glükoksülaas 1 kodeeriva geeni Glo1 vahel. Järgnevad uuringud seadsid siiski kahtluse alla seose ja glüoksülaas 1 ja ajufunktsiooni vahelise selge seose puudumise. või käitumine muutis teadlase arvates skeptiliseks.

"Kui inimesed avastavad geeni, on neil alati kõige mugavam, kui nad avastavad midagi, mida nad juba teadsid," ütles Palmer. "Murettekitav oli see, et avastati midagi, mida keegi ei teadnud, ja seetõttu tundus, et see pole tegelikult õige."

2009. aastal Palmeri laborist läbi viidud uuring näitas, et hiire tüvede erinevused Glo1 ekspressioonis olid tingitud koopiaarvu variantidest, kus geeni sisaldava genoomi segmenti korratakse mitu korda. Selle hüpoteesi kontrollimiseks sisestas juhtiv autor Margaret Distler hiire joontesse kaks, kaheksa või kümme Glo1 geeni koopiat. Seejärel korraldas ta katseid, näiteks avamaakatset, mille käigus teadlased mõõdavad ärevuse muutuste tuvastamiseks, kui palju aega veedab hiir areeni keskel ja mööda seinu.

Tulemused kinnitasid, et hiirtel, kellel oli rohkem Glo1 geeni koopiaid, oli ärevusetaoline käitumine, ütlesid teadlased.

"See on esimene uuring, mis näitab, et eksemplari numbri variant võib muuta Glo1 väljendust ja käitumist," ütles MD / Ph.D Distler. õpilane Pritzkeri meditsiinikooli arstiteadlaste koolitusprogrammis.

Seejärel asusid teadlased lahendama saladuse, kuidas Glo1 mõjutab ärevusele sarnast käitumist. Glo1 peamine ülesanne on glükolüüsi jääkaine MG metaboliseerimine ja rakutaseme alandamine. Distler tekitas vastupidise efekti, süstides MG-d selle taseme kunstlikuks suurendamiseks ajus, leides, et MG taseme tõstmine vähendas hiirtel ärevuse sümptomeid kiiresti.

"Metüülglüoksaal muutis käitumist 10 minuti jooksul pärast manustamist, see tähendab, et see algab kiiresti. See ei muuda geeniekspressiooni ega oma pikaajalist allavoolu mõju, ”ütles Distler. "See oli meie esimene läbimurre."

Lühike aeg näitas, et MG-l võib olla otsene mõju neuronite aktiivsusele, ütles ta. MG näitas ka suurtes annustes sedatiivset toimet, mis on ravimite tunnus, mis aktiveerivad neuronitel inhibeerivaid GABA retseptoreid, lisavad teadlased. Koostöös nüüd Brandeisi ülikoolis tegutseva doktorikraadi Leigh Plantiga näitasid teadlased, et MG aktiveeris neuronitel GABA-A retseptorid, mis on seni tundmatu inhibeeriv mehhanism.

"See on täiesti erinev süsteem, mis seob neuronite pärssivat tooni metaboolsesse aktiivsusse," ütles Palmer. "Nüüd selgub, et metüülglüoksaal, mis on olnud olemas alates glükolüüsi arenemisest, toimis ka nendes retseptorites ja keegi ei teadnud seda."

Ärevust ravitakse tavaliselt ravimitega, mis aktiveerivad GABA-A retseptorit, näiteks bensodiasepiinid ja barbituraadid, mis on altid kuritarvitamisele ja ohtlikele kõrvaltoimetele. Teadlased esitasid teooria, et Glo1 / MG interaktsiooni suunamine võib pakkuda selektiivsemat strateegiat ärevuse vähendamiseks, mõjutades peenelt pärssivat tooni.

"Juba seal asuvatel GABA-A retseptori ainetel on palju kõrvaltoimeid, nagu sedatsioon ja hüpotermia, samuti kõrge kuritarvitamiskohustus," ütles Distler. "Võimalik, et Glo1 inhibiitori võtmine suurendab teatud tasemeni ainult MG taset. Võiksite olla spetsiifilisem, arvestades, et aktiveerite juba kasutusel oleva süsteemi, mitte ainult metüülglüoksaali või mõnda muud GABA-A retseptori ainet kogu aju. "

Esialgsed katsed Glo1 väikese molekuli inhibiitoriga toetasid teooriat. Lootuse linna Beckmani uurimisinstituudis John Termini välja töötatud inhibiitori süstid vähendasid hiirtel ärevusetaolisi sümptomeid.

"See on erinev viis nende GABA-A retseptorite löömiseks," ütles Palmer. "Me peame veel kindlaks tegema, kas see on parem viis seda teha, kuid see on kindlasti erinev ja see annab meile ainulaadse rünnakunurga selle süsteemi vastu ja potentsiaalsed eelised, mida me veel hindama ei pea."

Selline ravim võib olla kasulik ka epilepsia ja unehäirete ravis, kus GABA-A ravimid on olnud edukad, lisas ta.

Kuigi terapeutiline potentsiaal on veel kindlaks määramata, puhastavad teadlased udu Glo1 rollist ärevuses, lisades käitumuslikke ja rakulisi tõendeid, märgivad teadlased.

"Mis on puhas, on see, et alustasime uurivatest, avatud hiirte geneetilistest uuringutest ja nüüd oleme jõudnud uude fundamentaalsesse füsioloogiasse, mida keegi polnud varem hinnanud ega kokku pannud," ütles Palmer. "Nüüd hakkame seda tüüpi geneetiliste uuringute vilju lõikama, et rikastada arusaamu bioloogia klassikalisematest aspektidest."

Allikas: Chicago ülikooli meditsiinikeskus