Kuidas mutatsioonid võivad põhjustada skisofreeniat, bipolaarset häiret
Üks selline mutatsioon, tuntud kui DISC1 - lühend sõnast “Disrupted in Skizophrenia-1” - tuvastati esmakordselt Šoti suures perekonnas, kus esines kõrge skisofreenia, bipolaarne häire ja depressioon.
Uuringud on sellest ajast alates näidanud, et DISC1 mutatsioonid võivad viia aju struktuuri muutumiseni ja tunnetuse halvenemiseni, kuid polnud täpselt teada, kuidas see toimub. Massachusettsi Tehnoloogiainstituudi Picoweri õppe- ja mäluinstituudi direktori Li-Huei Tsai uus uuring näitab, et DISC1 mutatsioonid kahjustavad spetsiifilist signaalirada neuronites, mis on aju normaalse arengu jaoks kriitilise tähtsusega.
Geneetilisel ekraanil, kus osales 750 inimest, kellest mõned olid terved ja teistel psühhiaatrilised häired, leidsid teadlased mitu levinud varianti geenist DISC1. Kuigi need mutatsioonid häirisid aju normaalset arengut, ei olnud need siiski teadlaste sõnul tingimata piisavad, et iseseisvalt haigusi tekitada.
"Paljudel inimpopulatsioonidel võib olla see [geneetiline defekt] ja tõenäoliselt on nende aju arengus tegelikult mõned defektid. Kuid on ka üsna selge, et see iseenesest ei ole piisav psühhiaatriliste häirete tekitamiseks, ”ütleb Tsai.
"See on väga kooskõlas arusaamaga, et kliiniliselt mõõdetava tulemuse käivitamiseks peab tõenäoliselt olema mitme erineva geneetilise variatsiooni kombinatsioon."
Teises 2009. aastal avaldatud uuringus näitasid Tsai ja tema kolleegid, et geen DISC1 reguleerib Wnt-na tuntud rakusignaalideed, mis on leitud, et embrüonaalse arengu ajal stimuleerib tüvirakkude paljunemist. Mis kõige tähtsam psühhiaatriliste haiguste osas, siis Wnt-signaalimine soodustab neuroprogenitoorsete rakkude paljunemist, mis on ebaküpsed rakud, mis lõpuks muutuvad neuroniteks.
"Leidsime, et DISC1 säilitab tegelikult Wnt-signaalimise terviklikkuse," ütleb Tsai. "Nii et kui DISC1 mingil põhjusel kaotsi läheb, on Wnt-signaalimine häiritud. Selle tulemuseks oli ka neuroprogenitorite proliferatsiooni ja aju arengu halvenemine. "
Tsai ja tema kolleegid näitasid, et DISC1 reguleerib Wnt-signaalimist, sulgedes ensüümi, mida nimetatakse Gsk3-beeta. (Teadlased märgivad, et Gsk3-beeta on ka liitium, mis on bipolaarse haiguse levinud ravi, sihtmärk.) "Selles dokumendis pakkusime välja, et DISC1 on põhimõtteliselt endogeenne liitium, et säilitada Wnt-signaalimise terviklikkus," ütleb Tsai.
Uues Neuron Tsai laboratoorium uuris DISC1 mutatsioonide mõju inimpopulatsioonile. Koos laia instituudi Stanley psühhiaatriliste uuringute keskuse teadlastega sekveneeriti nad DISC1 geeni enam kui 700 inimesel - umbes pooltel neist oli skisofreenia või bipolaarne häire, ülejäänud olid terved - ja tegid kindlaks mitu geeni DISC1 varianti.
Kuid ükski neist üksikmutatsioonidest ei olnud haigestunud populatsioonis oluliselt levinum kui terve populatsioon. "See viitab sellele, et inimeste DISC1 variandid iseenesest ei põhjusta haigusi," ütleb Tsai.
Teadlased valisid välja neli levinumat DISC1 mutatsiooni ja testisid nende mõju hiirtel, sebrakaladel ja inimrakkudel. Selgus, et kolm neist variantidest põhjustavad Wnt-signaali halvenemist, leidsid teadlased. Mõned neist mutatsioonidest leiti siiski tervetelt inimestelt, nii et neist ei piisa iseseisva haiguse tekitamiseks.
Neljas variant ei mõjutanud Wnt-signaalimist, kuid kahjustas neuronite võimet aju arengu ajal liikuda õigesse kohta ja moodustada teiste rakkudega ahelaid.
Tsai sõnul pole üllatav, et kuigi geneetilised defektid põhjustavad rakutasandil selgelt mõningaid rikkeid, ei vii need alati haiguseni. “Aju on tõesti tähelepanuväärne organ. See on lihtsalt nii plastiline ja sellel on tohutu võime kompenseerida igasuguseid defekte, "ütleb ta.
Ta loodab, et tulevased uuringud paljastavad muid geneetilisi mutatsioone, mis on samuti vajalikud skisofreenia ja muude psühhiaatriliste häirete tekitamiseks.
Uuring ilmus ajakirja 17. novembri numbris Neuron.
Allikas: Massachusettsi tehnoloogiainstituut
