Uued kliinilised uuringud proovivad Alzheimeri tõrjeks ebatavalisi viise

Alzheimeri tõbi mõjutab hinnanguliselt 5 miljonit inimest USA-s ja põhjustab beeta-amüloid- ja tau-valkude kuhjumise tõttu ajus hävitava kognitiivse funktsiooni. Varasemad jõupingutused selle haiguse vastu võitlemisel on keskendunud beeta-amüloidi vastu suunatud ravimite väljatöötamisele, kuid sellised ravimeetodid on seni olnud patsientidel ebaõnnestunud. Praegu katsetatakse USA-s ja Euroopas kliinilistes uuringutes mitmeid uusi põnevaid lähenemisviise Alzheimeri tõve raviks. Nendes uuringutes hinnatakse viirusevastase ravimi, mida tavaliselt kasutatakse herpese raviks, ja uue tau-valgu vastaseid antikehi tootva vaktsiini efektiivsust.

Alzheimeri tõbi tuvastati esmakordselt 1906. aastal ja see on dementsuse kõige levinum põhjus, mis põhjustab hinnanguliselt 60–70 protsenti dementsuse juhtumitest. Alzheimeri tõbi mõjutab peamiselt vanureid, kuid umbes 5 protsenti juhtudest on seotud varajase haigusega (enne 65. eluaastat). Alzheimeri tõbi on domineeriv mälu ja muu intellektuaalse võimekuse kaotus, mis peab olema piisavalt tugev, et häirida igapäevast toimimist. Valdavad sümptomid on ka meeleolu kõikumine ja käitumisraskused. Haiguse progresseerumisel võivad mõjutada ka motoorsed funktsioonid, mis pärsivad patsientide võimet rääkida, neelata ja isegi kõndida. Mõjutatud isikud elavad tavaliselt 4–20 aastat üle aja, mil nende sümptomid muutuvad teistele märgatavaks, keskmine ellujäämisaeg on 8 aastat.

Alzheimeri tõve põhjuste uurimine on näidanud, et kaks valku, beeta-amüloid ja tau, mängivad võtmerolli mälu ja muude kognitiivsete võimete aluseks olevate närviprotsesside häirimisel. Beeta-amüloid toimib tavaliselt oksüdatiivse stressi vastu, reguleerib kolesterooli transporti ja võitleb ajus bakteritega. Alzheimeri tõvega on beeta-amüloid siiski üle toodetud. Liigne valk moodustab neuronite ümber tükke ehk naastusid, mis võivad häirida närviimpulsside ülekannet. Tau leidub arvukalt neuronites ja tavaliselt toimib see neuronite aksonites mikrotuubuliteks nimetatud rakuvalkude stabiliseerimiseks. Alzheimeri tõve korral tekivad tau defektsed vormid, mis sisaldavad sageli suurt hulka kinnitatud fosfaatrühmi, mida nimetatakse hüperfosforüülitud tau-deks. Defektne tau ei suuda mikrotuubuleid stabiliseerida ja seondub hoopis lahustumatuteks agregaatideks või valgu “puntriteks”. Nende neurofibrillaarsete puntrate kogunemine neuronites koos neuroneid ümbritsevate amüloidnaastudega häirib aju rakkude vahelist suhtlust.

Alzheimeri praegused ravimeetodid hõlmavad ravimeid, mis ravivad dementsuse sümptomeid, reguleerides neurotransmitteri taset; ükski neist ravimeetoditest ei käsitle siiski otseselt haiguse põhjust. Teadustöö on keskendunud ravimi leidmisele, mis võib takistada naastude kogunemist, häirides beeta-amüloidi sünteesi ja agregatsiooni. Vaatamata lootustandvatele loomkatsete prekliinilistele andmetele ei andnud need ravimid kahjuks tulemusi inimestel või neil olid laastavad kõrvaltoimed. Näiteks põhjustas üks beeta-amüloidivastane vaktsiin meningoentsefaliiti või ajukoe ja ümbritsevate membraanide põletiku. See kõrvaltoime võib tuleneda vaktsiini reaktsioonist beeta-amüloidiga, mis tavaliselt paikneb veresoonte seintes. Sellised tõsised kõrvaltoimed olid katse lõpetamise põhjuseks ja teadlased on hiljem tähelepanu pööranud muudele võimalikele ravimeetoditele.

Uuea ülikooli Rootsis asuva kogukonna meditsiini ja rehabilitatsiooni osakonna ning geriaatrilise meditsiini osakonna Hugo Lövheimi juhitud uurimisrühm piloteerib esimest kliinilist uuringut, et käsitleda herpese viiruseravimi mõju Alzheimeri tõvele. Lövheimi rühm näitas varem, et herpesviirusega nakatumine oli seotud Alzheimeri tõve suurema riskiga. Inimestel, kelle antikehad olid positiivsed 1. tüüpi herpes simplex viiruse (HSV-1 anti-IgM) taasaktiveeritud vormi suhtes, oli Alzheimeri tõve tekkimise oht kahekordne. Seega oletasid teadlased, et viiruse poolt aktiveeritud aju signaalirajad võivad haiguse käivitada ja vastupidi, et viirusevastased ravimid võivad haiguse sümptomid ümber pöörata.

VALZ-Piloti uuringus värvatakse praegu Alzheimeri tõvega osalejaid, et uurida valatsikloviiri toimet, mida müüakse kaubamärgiga Valtrex - ravim, mida tavaliselt määratakse suguelundite herpese, külmavillide ja vöötohatiste raviks. 36 osalejat saavad neli nädalat ravimit. Seljaaju vedeliku markereid uuritakse, et hinnata ravimi mõju mitmele Alzheimeri tõve parameetrile, sealhulgas tau valgu tasemele. Subjektide alamhulk läbib ka positiivse emissioonitomograafia (PET) ajukuvamise analüüsi. Aktiivse herpeseinfektsiooniga rakkudes akumuleeruva märgistusaine abil võib see metoodika selle nakkuse tuvastada Alzheimeri tõvega patsientide ajus.

Teine uus lähenemisviis Alzheimeri tõve raviks, mille eestvedajaks on Petr Novak ja tema kolleegid Rootsis asuvas Karolinska instituudis, on tau-valgu sihtmärgiks oleva vaktsiini genereerimine. Senised Alzheimeri tõve vaktsiiniravi, mis on seni osutunud ebaõnnestunuks, keskendus ainult beeta-amüloidile. Uus vaktsiin AADvac1 kutsub organismi üles tekitama tau-vastaseid antikehi. Tau-vastaste antikehade tootmine suunab loodetavasti immuunsüsteemi puhastama tau-valku ajurakkudest, sarnaselt viiruste ja bakterite vastu võitlemise viisile.

Tau vaktsiini väljatöötamine ei olnud lihtne; tau on valk, mida leidub ka tervetes ajudes ja seega võib “terve tau” eemaldamine vaktsiini abil põhjustada negatiivseid kõrvaltoimeid. Teadlased võrdlesid tervislike ja patoloogiliste tau-valkude struktuuri erinevusi ning tegid kindlaks, mida nad nimetavad ebanormaalse valgu “Achilleuse kannaks”. Seejärel suutsid nad luua vaktsiini, mis tunneb ära selle ebanormaalse valgu tunnuse, andes haiguse tekitava tau ravispetsiifilisuse.

Seni on AADvac1 vaktsiin kliiniliste uuringute 1. faasis, mis hõlmab ravimi manustamist tervetele vabatahtlikele kõrvaltoimete hindamiseks, kuid ei käsitle efektiivsust. Siiani ei ole tõsiseid kõrvaltoimeid täheldatud ja vabatahtlikel on süstekohas esinenud ainult väikseid reaktsioone, sarnaselt muud tüüpi vaktsiinidega. Kõrvaltoimete puudumine on paljutõotav esimene samm. Veelgi enam, uuring näitas ka ravimi efektiivsust immuunvastuse esilekutsumisel, mis on selle edukuse kriitiline tegur. Need paljutõotavad esialgsed andmed pakuvad Alzheimeri tõvega patsientidele ja nende peredele hädavajalikku lootust.

VIITED

Hippius H, Neundörfer G. (2003) Alzheimeri tõve avastamine. Dialoogid Clin Neurosci. 5 (1): 101-8. PMID: 22034141.

Marciani D. (2016) Alzheimeri tõve vaktsiini progressi retrospektiivne analüüs - kriitiline vajadus uute arengustrateegiate järele. J Neurochem. 137 (5): 687-700. doi: 10.1111 / jnc.13608.

Novak P, RSchmidt R, Kontsekova E, Zilka N, Kovacech B, Skrabana R, Vince-Kazmerova Z, Katina S, Fialova L, Prcina M, Parrak V, Dal-Bianco P, Brunner M, Staffen W, Rainer M, Ondrus M, Ropele S, Smisek M, Sivak R, Winblad B, Novak M. (2016) tau vaktsiini AADvac1 ohutus ja immunogeensus Alzheimeri tõvega patsientidel: randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud, 1. faasi uuring. Lanceti neuroloogia. S1474-4422 (16) 30331-3. doi: 10.1016 / S1474-4422 (16) 30331-3.

Lövheim H, Gilthorpe J, Adolfsson R, Nilsson L, Elgh F. (2014) Reaktiveeritud herpes simplex-nakkus suurendab Alzheimeri tõve riski. Alzheimeri tõbi. 11 (6): 593-9. doi: 10.1016 / j.jalz.2014.04.522.

See külalisartikkel ilmus algselt auhinnatud tervise- ja teadusblogis ning ajuteemalises kogukonnas BrainBlogger: Targeting Alzheimer’s: New Unorthodox Approaches.