Uuring võib avada uusi võimalusi ALS-i ravimitele
Põhja-Carolina ülikooli meditsiinikooli (UNC) teadlased on kinnitanud toksiliste valguhulkade struktuuri, mida peetakse oluliseks amüotroofse lateraalskleroosi (ALS), mis on tuntud ka kui Lou Gehrigi tõbi, surmaga lõppev neurodegeneratiivne seisund, oluliseks.
Uuringu tulemused võivad teadlaste sõnul olla otsustavaks sammuks ravimite väljatöötamisel, et peatada klompide teket ja peatada haiguse progresseerumine.
ALS-i ja teiste neurodegeneratiivsete haiguste ravimid on teadlasi juba ammu vältinud, peamiselt seetõttu, et nende põhjused pole teada.
„Üks suurimaid mõistatusi tervishoius on see, kuidas neurodegeneratiivsete haigustega toime tulla. Erinevalt paljudest vähkidest ja muudest haigusseisunditest pole meil praegu mingit mõju nende neurodegeneratiivsete haiguste vastu, ”ütles vanemteadur Nikolay Dokholyan, Ph.D., Michael Hookeri biokeemia ja biofüüsika eriprofessor UNC-s.
"See uuring on suur läbimurre, sest see heidab valgust motoorsete neuronite surma päritolule ja võib olla ravimite avastamisel väga oluline."
ALS-iga patsiendid kannatavad järk-järgult halvatuse ja varajase surma tõttu motoorsete neuronite kaotuse tõttu, mis on ülioluline liikumisel, rääkimisel, neelamisel ja hingamisel.
Uuring keskendub ALS-i juhtumite alamhulgale - hinnanguliselt üks kuni kaks protsenti -, mis on seotud SOD1-na tuntud valgu variatsioonidega. Kuid isegi nende patsientide puhul, kellel pole nende SOD1 geeni mutatsioone, moodustab see valk potentsiaalselt toksilisi tükke.
Teadlased avastasid, et valk moodustab ajutised kolmest tükid, mida nimetatakse “trimeriks”, ja et need tükid on võimelised tapma laboris kasvanud motoorsete neuronite sarnaseid rakke.
"See on oluline samm, sest keegi ei ole täpselt teadnud, millised toksilised koostoimed on motoorsete neuronite surma taga ALS-i põdevatel patsientidel," ütles doktor Elizabeth Proctor, doktorant Dokholyani laboris uuringu ajal. paberi esimene autor.
"Teades, kuidas need trimmerid välja näevad, võime proovida kujundada ravimeid, mis takistaksid nende moodustumist, või eraldada neid enne, kui nad kahjustada saavad," ütles ta. "Oleme võimalustest väga põnevil."
Teadlased nullisid SOD1 pärast seda, kui valku mõjutavad geneetilised mutatsioonid olid seotud ALS-iga 1990. aastate alguses. Kuid neuronite hävitamise eest vastutanud agregeeritud valgu täpset vormi on olnud raske kindlaks teha ja paljud toksilisteks peetavad tükid lagunevad peaaegu kohe, kui need tekivad, muutes nende uurimise ülimalt keeruliseks, märkisid teadlased.
"Arvatakse, et osa sellest, mis muudab nad nii mürgiseks, on nende ebastabiilsus," ütles Proctor, kes on nüüd Massachusettsi tehnoloogiainstituudi järeldoktor. "Nende ebastabiilne olemus muudab nad raku osade suhtes reaktsioonivõimelisemaks, mida nad ei tohiks mõjutada."
Siiani ei teadnud teadlased, kuidas need üürikesed tükid välja näevad või kuidas need rakke võivad mõjutada.
Saladuse murdmiseks kasutas uurimisrühm arvutusliku modelleerimise ja elusrakkudes tehtud katsete kombinatsiooni.
Proctor veetis kaks aastat trimmerite struktuuri määramiseks kohandatud algoritmi väljatöötamist, mida Dokholyan nimetas uuringuks "silmapaistvaks tuuriks". Ta kirjeldas seda sarnasena lõngakera struktuuri kaardistamisele pärast seda, kui oli võtnud selle välimise kihi jupid ja seejärel mõelnud, kuidas need omavahel kokku sobivad.
Kui struktuur oli loodud, töötas meeskond veel mitu aastat meetodite väljatöötamiseks, et testida trimestrite mõju laboris kasvatatud motoorsetele neuronilaadsetele rakkudele. Tulemused olid selged: tihedalt trimmeritesse seotud SOD1 valgud olid motoorsete neuronilaadsete rakkude jaoks surmavad, klompideta SOD1 valgud aga teadlaste sõnul mitte.
Teadlased kavatsevad trimmereid koos hoidvat liimi edasi uurida, et leida ravimid, mis võiksid neid lõhkuda või teket takistada.
Lisaks võivad need leiud aidata valgustada teisi neurodegeneratiivseid haigusi, nagu Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi, märkisid teadlased.
"Neurodegeneratiivsete haiguste vahel on palju sarnasusi," ütles Dokholyan. "See, mida me siin leidsime, näib kinnitavat Alzheimeri tõvest juba teadaolevat ja kui suudame siin toimuva kohta rohkem teada saada, võiksime potentsiaalselt avada raamistiku, et mõista teiste neurodegeneratiivsete haiguste juuri."
Uuring, mida rahastati riiklike tervishoiuinstituutide toetuste kaudu, avaldati aastal Rahvusliku Teaduste Akadeemia toimetised.
Allikas: Põhja-Carolina Ülikooli tervishoiuamet
