Paremad antipsühhootilised ravimid võivad olla silmapiiril

Ehkki antipsühhootilised ravimid on aidanud paljudel skisofreenia, bipolaarse häire ja autismispektri häiretega inimestel, kaasnevad ravimitega sageli tõsised kõrvaltoimed nende koostoime tõttu kümnete teiste aju retseptoritega.

Uues uuringus on Põhja-Carolina ülikooli (UNC) meditsiinikooli ja San Francisco osariigi California ülikooli (UCSF) teadlased lahendanud antipsühhootikumiga seotud dopamiin 2 retseptori (DRD2) esimese kõrge eraldusvõimega kristallstruktuuri ravim risperidoon, mille tulemuseks on kauaoodatud vahend ravimiarendajatele, psühhiaatritele ja neuroteadlastele.

See järeldus võimaldab teadlastel DRD2 valikuliselt aktiveerida, vähendades seeläbi paljusid tõsiseid antipsühhootiliste ravimite kõrvaltoimeid, nagu kehakaalu tõus, ärevus, pearinglus, tõsised seedeprobleemid, erutus, tahtmatud lihaste liikumised ja paljud teised.

"Kui tahame luua paremaid ravimeid, on esimene samm näha, kuidas D2 retseptor välja näeb suure eraldusvõimega üksikasjalikult, kui see on ravimiga tihedalt seotud," ütles vanemautor Bryan L. Roth, Ph.D. Michael Hookeri austatud valguteraapia ja translatiivse proteoomika professor UNC meditsiinikoolis. "Nüüd on meil struktuur ja me uurime seda, et leida uusi ühendeid, mis loodetavasti võivad aidata miljoneid inimesi, kes vajavad paremat ravi."

Ligikaudu 30 protsenti turul olevatest ravimitest aktiveerib rakupinnal G-valguga seotud retseptoreid ja vallandab rakkudes keemilised signaalid, et tekitada nende ravitoime.

Antipsühhootiliste ravimite puhul on üks mõju skisofreenia, bipolaarse häire ja paljude teiste psühhiaatriliste haigustega seotud psühhootiliste sümptomite leevendamine.

Kahjuks, kuna teadlased ei ole aru saanud aju paljude erinevate retseptorite struktuurilistest erinevustest, ei saa enamikku ravimeid välja töötada ainult ühte tüüpi retseptoreid. Selle asemel suhtlevad nad mitte ainult DRD2-ga, vaid hulga teiste dopamiini, serotoniini, histamiini ja alfa-adrenergiliste retseptoritega, mis põhjustab tõsiseid kõrvaltoimeid.

30 aasta jooksul on DRD2 läbinud ulatusliku uuringu, kuid seni puudus teadlastel ühendi külge kinnitatud DRD2 kõrge eraldusvõimega struktuur. Risperidoon on tavaliselt välja kirjutatud antipsühhootiline ravim, mis on heaks kiidetud kasutamiseks skisofreenia, bipolaarse häire ja autismispektri häirete korral. Risperidoon on ka üks väheseid atüüpilisi antipsühhootilisi ravimeid, mis on heaks kiidetud kasutamiseks lastel.

"Selle suure eraldusvõimega struktuuri olemasolul ootame DRD2-ga interakteeruvate ühendite avastamist spetsiifilistel viisidel, mis on olulised suuremate ravitoimingute ja vähemate kõrvaltoimete jaoks," ütles Roth.

Teadlased on traditsiooniliselt uurinud valkude keemilist struktuuri, kasutades tehnikat, mida nimetatakse röntgenkristallograafiaks. Nad kasutavad valgu kondenseerumiseks tihedalt pakitud kristallvõre saamiseks erinevaid meetodeid, lasevad seejärel kristallile röntgenikiirte ja arvutavad saadud difraktsioonimustrite põhjal valgu struktuuri.

Kuid DRD2 valgu kristalliseerumine, olles samal ajal seotud ka ravimiga, on aastakümneid olnud võimatu, kuna retseptorid on teadaolevalt püsimatud valgud - väikesed, habras ja tavaliselt ühenditega seondudes liikumises.

Tehniliste väljakutsete ületamiseks viis uurimisrühm mitme aasta jooksul läbi mitu põhjalikku uuringut, et kutsuda DRD2 kristalliseeruma, olles samal ajal tihedalt seotud risperidooniga.

Kui neil oli kõrge eraldusvõimega pilt, suutsid nad näha, et risperidoon seondub DRD2-ga täiesti ootamatul viisil. UCSF-i teadlaste edasine arvutuslik modelleerimine näitas, et risperidooni seondumisrežiim oli ettearvamatu. Nad avastasid retseptoril seni nägemata tasku, mille võiks suunata selektiivsemate ravimite loomisele.

"Nüüd, kui näeme struktuurseid erinevusi sarnaste retseptorite vahel, näiteks dopamiini D4 retseptori ja DRD2 vahel, võime ette kujutada uusi meetodeid ühendite loomiseks, mis seonduvad ainult DRD2-ga, ilma et nad interakteeruksid kümnete teiste aju retseptoritega." ütles doktor Daniel Wacker, uuringu kaasautor. "Just seda tüüpi teavet vajame turvalisemate ja tõhusamate ravimite loomiseks."

Uued leiud avaldatakse ajakirjas Loodus.

Allikas: Põhja-Carolina Ülikooli tervishoiuamet