Kogu genoomi uuring leiab varem avastamata skisofreenia mutatsioonid
Uus uuring, avaldatud aastal Looduskommunikatsioon, viitab sellele, et üliharuldased struktuurigeneetilised variandid võivad skisofreenias rolli mängida.
Enamik skisofreenia geneetilisi uuringuid on püüdnud mõista geenide rolli skisofreenia arengus ja pärilikkuses. Ja kuigi on tehtud palju avastusi, on siiski palju puuduvaid tükke.
Nüüd on Põhja-Carolina ülikooli (UNC) meditsiinikooli teadlased läbi viinud kõigi aegade suurima skisofreenia kogu genoomi järjestuse uuringu, et saada täielikum pilt inimese genoomi rollist selles haiguses.
"Meie tulemused näitavad, et üliharuldased struktuursed variandid, mis mõjutavad konkreetse genoomistruktuuri piire, suurendavad skisofreenia riski," ütles vanemautor Jin Szatkiewicz, PhD, UNC geneetika osakonna dotsent.
"Nende piiride muutmine võib viia geeniekspressiooni düsregulatsioonini ja arvame, et tulevased mehhanistlikud uuringud võivad määrata nende variantide täpse funktsionaalse mõju bioloogiale."
Varasemad skisofreenia geneetika uuringud on enamasti kasutanud SNP-dena tuntud tavaliste geneetiliste variatsioonide kasutamist (muutused tavalistes geneetilistes järjestustes ja mõlemad mõjutavad ühte nukleotiidi), harva esinevaid variatsioone DNA osas, mis annab juhiseid valkude valmistamiseks, või väga suuri struktuurilisi variatsioone (muutused, mis mõjutavad mõnisada tuhat nukleotiidi).
Need uuringud annavad ülevaate genoomist, kuna see on potentsiaalselt seotud skisofreeniaga, kuid jätavad suure osa genoomist saladuseks.
Uues uuringus vaatas uurimisrühm kogu genoomi, kasutades meetodit, mida nimetatakse kogu genoomi sekveneerimiseks (WGS). Peamine põhjus, miks WGS-i pole laialdasemalt kasutatud, on see, et see on väga kallis.
Selle uuringu jaoks ühendati rahvusvaheline koostöö Riikliku vaimse tervise instituudi toetuste ja Rootsi SciLife Labsi rahaliste vahendite abil, et viia läbi kogu genoomi järjestamine 1165 skisofreenia ja 1000 kontrolliga inimesel - kõigi aegade suurim teadaolev WGS-i skisofreenia uuring.
Selle tulemusena leiti DNA-s varem tuvastamatud mutatsioonid, mida teadlased polnud skisofreenia korral varem näinud.
Eelkõige rõhutavad leiud rolli, mida topoloogiliselt seotud domeenid (TAD) (kolmemõõtmeline genoomi struktuur) võiksid skisofreenia tekkes mängida. TAD-d on genoomi erinevad piirkonnad, mille vahel on ranged piirid, mis hoiavad domeene vastasmõjus naaber-TAD-de geneetilise materjaliga.
Nende piiride nihutamine või rikkumine võimaldab interaktsioone geenide ja regulatiivsete elementide vahel, mis tavaliselt ei oleks vastastikmõjus.
Kui need koostoimed ilmnevad, võivad geeniekspressioonis olla negatiivsed tulemused, mis võivad põhjustada kaasasündinud defekte, vähkkasvajate moodustumist ja arenguhäireid.
Teadlased avastasid, et aju TAD-piire mõjutavad äärmiselt haruldased struktuursed variandid esinevad skisofreeniaga inimestel oluliselt sagedamini kui ilma selleta. Struktuursed variandid on suured mutatsioonid, mis võivad hõlmata puuduvaid või dubleeritud geneetilisi järjestusi või järjestusi, mis pole tüüpilises genoomis.
See leid viitab sellele, et valesti paigutatud või puuduvad TAD-i piirid võivad aidata kaasa skisofreenia arengule ja TAD-sid mõjutavad struktuursed variandid võivad olla tulevaste skisofreenia-uuringute peamised kandidaadid.
"Võimalik tulevane uurimine oleks töötada patsientide saadud rakkudega nende TAD-i mõjutavate mutatsioonidega ja välja selgitada, mis täpselt molekulaarsel tasandil juhtus," ütles UNC psühhiaatria dotsent Szatkiewicz.
"Tulevikus võiksime seda teavet kasutada TAD-i mõju kohta ravimite või täppisravimite väljatöötamisel, mis võiksid parandada häiritud TAD-sid või mõjutatud geeniekspressioone, mis võivad patsiendi tulemusi parandada."
Allikas: Põhja-Carolina Ülikooli tervishoiuamet
